今天，樂知網律師 給大家分享： PCT申請進入美國應注意的問題講解 ，PCT程序中的國際初步審查講解 。

PCT申請進入美國應注意的問題講解

一、引言 隨著知識經濟的全球化發展，我國向國外申請專利的數量快速增加，據2012年的統計數據，2012年我國的PCT申請量為18，627件，相對于2011年的PCT申請量增長了13.6%，申請總量位列全球第四。

目前各國的專利體系存在一定的差異化現象，特別是美國，與我國以及歐洲、日本等其它國家的專利體系均存在著明顯的差異，因此，筆者將根據自己的代理經驗介紹一些我國的專利申請進入美國應該注意的問題，以及申請人如何在申請過程中更好地利用美國專利制度所特有的相關規定來保護自己的權益。

二、關于PCT申請進入美國應該注意的問題，主要介紹以下兩點： 1。 說明書背景技術部分的撰寫我國的專利法實施細則以及審查指南規定，申請人應在說明書的背景技術部分記載最接近的現有技術，并客觀分析其所存在的問題。

例如：《專利審查指南》第二部分第二章2.2。3節規定：發明或實用新型說明書的背景技術部分應當寫明對發明或實用新型的理解、檢索、審查有用的背景技術，并且盡可能能引證反映這些背景技術的文件；此外，在說明書背景技術部分中，還要客觀地指出背景技術中存在的問題和缺點，但是，僅限于涉及由發明或者實用新型的技術方案所解決的問題和缺點；在可能的情況下，說明存在這種問題和缺點的原因以及解決這些問題時曾經遇到的困難。

與我國的上述規定相比，美國專利法以及相關規定（參見MPEP §； 608.01（c））中雖然也指出申請人應描述所知的現有技術的狀態，如果有必要，可進一步指出發明所要解決的現有技術中存在的問題，但是美國專利法并沒有強制規定申請人必須在背景技術中詳細記載所有相關技術的情況和存在的問題。

在國內的一些專利申請中，不少發明人或者代理人對現有技術可能界定的不是很清楚，從而將一些并不是現有技術的內容寫入到背景技術中，這是比較常見的。

另外，有些發明人為了突出自己的發明的技術效果，可能會對他人的一些相關技術存在的問題和缺點進行一些不是很客觀的評述，甚至進行惡意的詆毀。

雖然在我國的專利審查實踐中規定，發明人在說明書背景技術部分記載的相關技術并不能用來評價本申請的新穎性和創造性，但是，該專利申請進入美國國家階段之后，可能會造成一些潛在的問題。

例如：1）根據美國專利的有關判例法，在說明書背景技術中記載的他人的技術可以推定為是申請人承認的現有技術，即使他人的技術本來可能不會構成現有技術（參見37 CFR 1.77和 MPEP §； 608.01）。

2）法院處理專利糾紛，尤其是侵權糾紛時，可能會根據申請人在說明書背景技術的記載判定所訴專利權利要求的保護范圍，從而斷定侵權訴求不成立。

3）美國專利審查指南中還明確規定，申請人不可以在專利說明書中詆毀他人的技術。

因而，如果申請人在說明書中對他人技術的批評不客觀，則有可能帶來不必要的麻煩和訴訟。

因此，筆者建議對于進入美國的申請可以盡量簡單、客觀地撰寫說明書背景技術部分，而一些相關的現有技術則可以通過一份信息公開聲明（Information Disclosure Statement，IDS）來遞交給美國專利局。

關于IDS的問題，筆者在后面會比較詳細地說明。

2。關于信息公開聲明（IDS） 與我國的專利制度不同的是，美國聯邦法規明確規定（參見37 CFR 1.56），本申請的每一個發明人、每一個準備或審查本申請的律師或代理人、每一個實質性地參與準備或審查本申請的人和與發明人或者受讓人或者任何有簽署本申請義務的人有關聯的人都有對美國專利商標局公開與本申請可專利性相關的信息（具體應包括的信息請參見MPEP §； 1.98）的義務。

即使申請人本身不確定其所掌握的信息是否與本申請相關或者是該信息有別于本申請，申請人仍有公開的義務。

從筆者的代理經驗來看，我國的發明人或申請人對信息公開聲明及其可能導致的法律后果往往重視不夠，錯誤地認為檢索最接近的相關技術只是專利審查員的義務，即使自己掌握潛在影響其發明專利性的相關信息，也沒有義務和必要告知審查員；或者是存在一些顧慮，擔心所提供的信息對于美國專利申請構成不利的影響，甚至會可能作為審查員駁回的依據。

但是，筆者認為不論基于何種理由，申請人都不應該隱瞞其所掌握的相關信息。

首先，從美國的專利制度考慮，此類與可專利性相關的技術資料是必須提供的，否則，如果專利發明人或任何其他相關利益人沒有履行信息公開義務，那么在后續的訴訟程序中，法院就有可能判定其在專利申請和審查過程中有欺騙USPTO的意圖（intent to deceive），為不當行為（inequitable conduct），從而判定該專利沒有執行效力（unenforceable），從而導致嚴重的法律后果。

其次，假定申請人通過刻意隱瞞相關信息而誤導審查員，如愿獲得了專利，但是，如果你的專利本身具有很大的價值，你的競爭對手就會仔細審視你的專利，試圖發現用來攻擊你的授權專利的每一個缺陷。

特別是在涉及到侵權訴訟的案件中，被告侵權人必然會詳細閱讀該專利以及其同族專利的審查過程文件，檢查專利權人是否充分履行信息公開義務，以試圖證明專利發明人或其他利益相關人從事不當行為而導致所訴專利沒有執行效力。

實際上，很多情況下，在考慮了申請人主動披露的信息后，專利審查員可能仍會判定申請人的發明具有專利性。

當然，如果專利申請人主動披露的信息與本申請非常相關，申請人可能需要修改權利要求。

但是，經過這樣的程序所獲得的專利權更具有穩定性，經得起競爭對手的挑戰。

因此，對于進入美國的申請案，筆者強烈建議，在提交美國專利申請后，一旦注意到相關資料，必須提交IDS來引起USPTO的注意，忽略這一責任將會危及到專利的合法性。

例如，如果已就美國申請在中國的優先權申請做了檢索或者收到了中國專利局的審查意見，則有義務將該文件及時提交美國商標專利局。

即使是美國專利商標局已經發出授權通知后，申請人才發現其未披露有關信息時，申請人也應該要求專利局撤回授權決定，根據申請人新提交的信息重新審查專利申請，而不應該抱有僥幸心理。

三、關于如何在申請過程中更好地利用一些美國專利制度的相關規定，主要介紹以下兩方面： 1。 通過主動修改獲得更全面的保護美國專利法對可保護的專利客體限制較少，除原子核裂變物質發明不能獲得專利外，其余的“陽光下一切人造之物”基本上均可獲得專利，例如，在我國的專利法中不保護的軟件以及商業方法在美國專利法中屬于合法的保護客體。

那么，對于進入美國的PCT專利申請，申請人如何來利用美國專利法的這一特點，對自己的專利進行更全面的保護呢？就通訊領域而言，很多案件的發明點可能僅在于終端與基站、基站控制器等網元之間的信令流程的改變，或者是信令中攜帶的信息的改變，而這種改變通常是通過軟件來實現的，而在國內申請該類型的通訊案件時，基本上是按照專利審查指南第二部分第九章中的關于涉及計算機程序的發明專利申請的權利要求書的撰寫規定，撰寫一套方法權利要求和一套對應的虛擬裝置的權利要求，如果申請人想對自己的專利進入美國后，進行更全面的保護，則可以在國內優先權申請文件的撰寫時，預先在說明書中撰寫一套計算機可讀存儲介質的相關內容，等到進入美國國家階段時，再通過主動修改的方式增加到權利要求書中。

如果該發明的發明點涉及到幀結構的改變，則同樣可預先在說明書中撰寫一套幀結構的相關內容，等到進入美國國家階段時，再通過主動修改的方式增加到權利要求書中。

因此，對于我國的申請人來說，應該很好地利用美國專利制度的這一特點，實現對自己專利的更全面的保護。

2。專利策略的應用美國的專利體系可以說是世界上最自由的專利體系，在專利的整個申請、審查以及授權過程中，都給申請人提供了很大的靈活性。

例如，在申請程序中，美國專利法規定，在申請前一年之內由發明人自己或從發明人獲得技術的他人所作的公開不構成現有技術，也就是說技術公開后的一年之內的任何時候都可以向美國專利局提出專利申請。

再例如，在審查程序中，申請人收到最終審查通知書（Final Action）時，如果申請仍然被駁回，可通過繳納一定的費用提出申請要求繼續審查（Request for Continuing Examination， RCE）。

如果需要加入新的技術內容，才能克服申請文件的缺陷，則可以終止該申請的程序，另行提出一個繼續申請（Continuation Application）或部分繼續申請（Continuation-in-Part， CIP），而部分繼續申請可以綜合原始提出的內容和新加入的內容。

另外，在授權后的程序中，美國專利制度中還有獨特的再頒專利的規定，如果專利申請人非故意的欺騙導致在提交的文件中有缺陷，致使專利權全部或部分不能實施或無效，專利局可以根據修正后提出的新申請重新頒布專利證書。

除此之外，美國專利制度還允許專利權人在獲得授權之后兩年內通過更正程序擴大權利要求的范圍并獲得與繼續申請基本相同的結果。

PCT程序中的國際初步審查講解

PCT程序中的國際初步審查程序是選擇性的程序。

國際初步審查應申請人的要求而啟動，不是國際申請的必經程序。

那么，什么情況下需要提出國際初步審查，如何提出國際初步審查，國際初步審查的程序和結果是什么，是了解國際初步審查程序申請人必須關注的問題，本文將從這四方面詳細介紹國際初步審查程序。

【摘要】PCT程序中的國際初步審查程序是選擇性的程序。

本文從四個方面，即為何提交國際初步審查、如何提交國際初步審查、國際初步審查的程序以及國際初步審查的結果-初審報告，全面介紹了PCT申請程序中的國際初步審查，希望可以幫助申請人深入了解并準確判斷是否在國際階段選擇國際初步審查，達到更大程度保護申請人權利的目的。

【關鍵詞】：PCT、國際初步審查、專利性國際初步報告國際申請是指依據《專利合作條約》提出的申請，又稱PCT申請。

國際申請程序分為兩個階段：國際階段和國家階段。

國際申請先要進行國際階段程序的審查，然后進入國家階段程序的審查。

申請的提出、國際檢索和國際公布在國際階段完成，如果申請人要求，國際階段還包括國際初步審查程序。

區別于國際檢索、國際公布等國際階段的必要程序，國際初步審查程序是申請人可以選擇的程序，可以根據具體情況決定是否提出國際初步審查。

一、要求國際初步審查的目的基于國際初步審查程序的特點和優勢，申請人要求國際初步審查的目的不盡相同。

1。 以修改并得到國際初步審查單位對修改文本的有關專利性初步意見為目的國際階段申請人收到國際檢索報告后，針對國際檢索報告及書面意見可以進行相應的安排。

對于國際檢索報告中提出的負面意見，可以通過修改克服的，申請人可以進行修改。

PCT程序中，主要的幾次修改有：依據條約第19條的修改[1]，該修改的局限是只能對權利要求書進行修改，并且修改后申請人沒有機會在進入國家階段前得到針對修改的官方出具的意見。

依據條約第28條的修改，該修改是申請人在進入國家階段時同時修改，該修改的局限是申請人沒有機會在進入國家階段前得到針對修改的官方出具的意見。

相對于以上兩種修改，第34條修改 的優點一是可以在國際階段根據檢索報告內容有針對性地修改，并就該修改和審查員進行雙向的溝通和爭辯，二是可以在進入國家階段前對修改的內容得到一份國際初審單位出具的國際初審報告。

該報告有可能因修改克服了國際檢索報告及書面意見中指出的缺陷，在進入國家階段前申請人可以得到一份對修改的權利要求書完全肯定的國際初審報告。

這對申請人做出是否進入國家階段以及進入國家階段時是否修改和如何修改有重要的參考意義。

第34條修改只能通過國際初步審查程序提出，即由申請人在提出國際初步審查要求時或提出要求后進行修改。

第34條修改[2]需要向國際初審單位提出，可以對說明書、權利要求書和附圖進行修改，提出修改的期限通常是自國際檢索報告送交日起三個月或自優先權日起22個月內。

對第34條修改的內容不作國際公布。

PCT條約第19條： (1) 申請人在收到國際檢索報告后，有權享受一次機會，在規定的期限內對國際申請的權利要求向國際局提出修改。

申請人可以按細則的規定同時提出一項簡短聲明，解釋上述修改并指出其對說明書和附圖可能產生的影響。

(2) 修改不應超出國際申請提出時對發明公開的范圍。

(3) 如果指定國的本國法準許修改超出上述公開范圍，不遵守本條(2) 的規定在該國不應產生任何后果。

PCT條約第34條2款(a) 申請人有權以口頭和書面與國際初步審查單位進行聯系。

(b) 在國際初步審查報告作出之前，申請人有權依規定的方式，并在規定的期限內修改權利要求書、說明書和附圖。

這種修改不應超出國際申請提出時對發明公開的范圍。

(c) 除國際初步審查單位認為下列所有條件均已具備外，申請人應從該單位至少得到一份書面意見：(i) 發明符合第33 條(1) 所規定的標準；(ii) 經該單位檢查，國際申請符合本條約和細則的各項要求 ；(iii) 該單位不準備按照第35 條(2) 最后一句提出任何意見。

(d) 申請人可以對上述書面意見作出答復。

同時，如果申請人希望進入的國家的相對檢索審查水平較弱，該國家可能參考國際檢索報告或國際初審報告較多，通過提交國際初步審查要求并提交第34條修改的優勢就比較明顯。

例如，在進入澳大利亞國家階段時，有時候第一次官方意見就是完全根據國際檢索報告的負面意見出具的，此時如果國際初審報告克服了這些缺陷就有可能減少一次審查意見。

另外，專利資助政策，很多地方也是參照國際檢索報告，當國際檢索報告負面時，通過第34條修改得到正面的國際初審報告可能影響是否得到資助。

基于上述理由，申請人提出國際初步審查的最佳時機是收到國際檢索報告以后，針對國際檢索報告和書面意見提出國際初審要求。

有些申請人，提交PCT國際申請的同時提交國際初步審查要求，也不打算修改。

除去欲推遲某些指定局國家階段進入時間外，申請人浪費了針對國際檢索報告內容修改的機會，也額外增加了國際初步審查的費用，如果國際初步審查的基礎是原始提交的申請文件，那么國際檢索報告的內容就是國際初審報告的內容。

2。 推遲某些指定局國家階段進入時間某些指定局不受關于進入國家階段的條約第22條規定的30個月的期限約束，如申請人欲進入那些指定局的國家階段并希望將進入這些國家的期限自優先權日起20個月推遲至30個月，可以通過提出國際初步審查程序實現。

目前，不受條約22條規定期限約束的指定國逐漸減少，目前僅有三個國家：盧森堡、坦桑尼亞、烏干達。

3。 欲與審查員爭辯以推翻或修改國際檢索報告的結果國際階段申請人收到國際檢索報告后，對于國際檢索報告中提出的負面意見，申請人也可能認為審查員理解錯誤，希望進行爭辯說服審查員，但是，國際檢索報告是單方面做出的，在國際階段申請人沒有機會得到官方出具的推翻或修改國際檢索報告的可能，申請人只有通過提出國際初步審查程序，才可以和審查員雙向溝通并提供爭辯理由，國際初步審查單位將根據申請人的爭辯理由和溝通下發國際初步審查報告。

應申請人請求，國際初審單位可以給予一次或多次提出修改或者答辯的追加機會。

如果申請人理由充分，有可能獲得一份對申請人有利的推翻國際檢索報告負面意見的國際初步審查報告。

二、國際初步審查要求書提出的程序。 1。 誰能提出初審要求書國際初步審查要求書只能由申請人提出，而且該申請人是受PCT第Ⅱ章約束的締約國的國民或居民；另外，有關該國際申請必須是向受PCT第Ⅱ章約束的國家或為這樣的國家工作的受理局遞交的。

如果有兩個或兩個以上的申請人，其中至少有一個申請人滿足規定的條件。

2。 提交要求書的時間因為盧森堡、坦桑尼亞和烏干達這三個進入指定國國家階段絶限為優先權日起20個月，必須在自優先權日起19個月期限內提出要求書。

除上述情況外，對其他PCT成員國來說，提出要求書的適用期限為：自國際檢索報告和有國際檢索單位制定的書面意見或按照條約17（2）（a）[3] 之通知傳送之日起3個月，或自優先權日起22個月，以后到期者為準。

3。 提交 要求書的地點要求書應當向一個主管的國際初步審查單位（IPEA）提出。

如果有幾個主管的國際初步審查單位，申請人應當向其選擇的國際初步審查單位提交要求書。

國際檢索單位認為因國際申請涉及的內容按規定不要求國際檢索單位檢索，而且該單位對該特定案件決定不作檢索。

4。 提交要求書的語言首先要區分要求書的語言和與國際初步審查單位通信的語言。

要求書應使用國際申請的語言，或者如果國際申請在提出時使用的語言與公布時使用的語言不同，應使用國際申請公布時的語言。

但是，如果進行國際初步審查的國際初步審查單位接受的語言既不是提交國際申請的語言，也不是該國際申請公布時的語言，申請人必須與要求書一起提交一份譯成既是該單位接受的語言又是一種國際公布語言的該國際申請的譯本。

中國作為國際初審單位，要求書可以是中文和英文。

通信語言原則上與要求書的一致，不過對于不包含或不涉及對國際申請的修改的信件，國際初步審查單位可以允許使用其他語言。

申請人寄給國際局的任何信件必須選擇英文或法文撰寫。

但是，國際申請語言是英文的，信件必須使用英文撰寫，國際申請語言是法文的，信件必須使用法文撰寫。

5。 國際初審的費用國際初步審查必須繳納兩種費用：為IPEA利益的初步審查費；為國際局利益的手續費；（該部分對某些國家申請人是自然人的減收90% [4]）例如選擇中國局作為國際初審單位，需繳納1500元人民幣的國際初審費和200瑞士法郎的手續費。

這兩種費用必須在遞交要求書之日起一個月內或優先權日起22個月，以后到期為準，向國際初審單位繳納。

必須用國際初審單位接受的貨幣，應繳納遞交日適用的數額。

三、國際初步審查程序。 1。國際初步審查的啟動根據細則第69.1條，除修改文件不全等細則該條另有規定外，國際初步審查單位在得到下列全部文件后應啟動國際初步審查：國際初步審查要求書；應當繳納的全部費用（手續費、初步審查費、有細則58.2。2所收取的滯納金的包括滯納金）；國際檢索報告及書面意見。 2。國際初步審查的期限即制定國際初步審查報告的期限，見本文第四部分。

3。國際初步審查的基礎國際初步審查的基礎在申請人提出要求書時可以從下列幾種情況中選擇：

原始提交的國際申請為基礎；申請人可依據條約第34條提出修改，以修改文本為國際初審基礎，修改可以在提交要求書時提供，也可在國際初步審查報告制定之前提交；申請人之前依據條約第19條提出的任何修改在國際初步審查中都應予以考慮，除非該修改已被根據條約第34條提出的修改所代替或被認為撤銷；對于沒有作出過任何國際檢索報告的發明的權利要求，不需進行國際初步審查。

4。書面意見國際檢索單位的書面意見視為首次書面意見PCT/IPEA/408表，答復期限一般是兩個月，申請人可以要求和審查員會晤。

5。缺乏發明單一性的處理根據細則68條，國際初步審查單位認為國際申請不符合發明單一性要求時：決定不通知申請人限制權利要求或繳納附加費的，除不需進行國際初審的例外情況，國際初步審查單位應就整個國際申請繼續國際初步審查，但應在任何書面意見和國際初步審查報告中指出，該單位認為該申請不符合發明單一性要求，并說明理由；決定通知申請人根據其自己選擇限制權利要求或繳納附加費。

通知內容包括：至少應舉出其認為符合要求的限制權利要求的一種可能方式；寫明它認為國際申請不符合發明單一性的理由；通知申請人自通知之日起一個月內履行該通知的要求；如果申請人選擇了繳納附加費，應指明要求繳納的數額，以及在適用的情況下要求申請人自通知之日起一個月內繳納異議費，并指明應繳納的數額。

申請人是自然人，并且是人均國民收入低于3000美元的國家的國民和居民；或者是下列國家的國民和居民：安提瓜和巴布達、巴林、巴巴多斯、阿拉伯利比亞民眾國、阿曼、塞舌爾、新加坡、特立尼達和多巴哥以及阿聯酋；或者聯合國歸類為最不發達國家中的國民和居民申請人（無論是自然人還是法人），其中每一個申請人都應當符合上述標準時，有權按照費用表減免手續費的90%。

四、國際初步審查報告。 1。完成期限制定國際初步審查報告的期限應為以下最后到期期限屆滿之時：自優先權日起28個月；或啟動國際初步審查之日起6個月；或自國際初步審查單位收到依據細則55.2遞交的譯文之日起6個月。

2。報告內容PCT/IPEA/416表和PCT/IPEA/409表（專利性國際初步報告），報告包括下列各項標明的內容（以下內容前有選擇框，未選擇標明某份報告中沒有該內容）報告的基礎；優先權；不作出關于新穎性、創造性和工業實用性的意見；缺乏發明的單一性；關于新穎性、創造性、實用性的推斷，支持這種聲明的引證和解釋；某些引用的文件；國際申請中的某些缺陷；對國際申請的某些意見（權利要求書、說明書和附圖是否清楚，或者權利要求是否得到說明書的充分支持）； 3。報告的附件被審查員考慮的修改文件應作為報告的附件。

4。報告的傳送、翻譯和利用國際初步審查單位應在同一日將國際初步審查報告和附件的副本送交國際局一份，并送申請人一份。

國際局向各選定局送達，但不應早于自優先權日起算的30個月屆滿之日。

任何選定國均可要求國際局將使用該國國家局的官方語言或官方語言之一以外的任何一種語言制定的國際初步審查報告譯成英文。

國際局將譯文送交有關選定局時，應同時將該譯文的副本送交申請人。

5。報告的保密性根據PCT條約第38條規定，國際初步審查報告一經作出，除經申請人請求或授權，國際局或國際初步審查單位均不得準許除選定局外的任何人或單位，在任何時候接觸國際初步審查的檔案。

與國際檢索報告不同，國際初步審查報告的內容不會經過國際公布。

因此，國際初審報告的內容具有嚴格的保密性，第三方無法得知相關國際申請是否經過國際初審程序，申請人可根據需要修改申請文件并得到對修改具有保密性的國際初審報告。

參照國際初審報告，申請人后續進入國家階段對是否修改和如何修改更具有主動性。

PD-1抗體藥物國內外專利布局講解

一、單克隆抗體靶點 ～ PD-1受體 抗體作為介導體液免疫的重要效應分子，是B細胞接受抗原刺激后增殖分化為漿細胞所產生的糖蛋白。

由于其在疾病的診斷、免疫防治及基礎研究中的重要作用，人工制備抗體技術已被人們廣泛關注。

1975年，Kohler和Milstein建立了單克隆抗體（Monoclonal Antibody，m Ab）制備技術，使得大規模制備高特異性、均質性抗體成為可能。

此技術是將產生特異性抗體的小鼠B細胞與骨髓瘤細胞融合，形成雜交瘤細胞，它既有骨髓瘤細胞大量擴增和永生的特性，又具備免疫B細胞合成和分泌特異性抗體的能力。

由于來源于一個 B細胞，故經篩選克隆得到的雜交瘤細胞僅產生抗單一抗原表位的特異性抗體，稱為單克隆抗體（以下簡稱單抗）。

1986年，世界上首個單抗藥物--用于治療器官移植出現的排斥反應的抗cd3單抗OKT3獲得美國FDA的上市批準，由此拉開了單抗藥物發展的序幕。

近年來，單抗藥物在腫瘤、自身免疫病、心血管疾病等領域呈現出迅猛發展的態勢，取得了巨大的成功，在高投入、高產出、高回報率的理念指引下，國內外各大制藥公司均加大了投入力度。

由于抗體藥物具有特異性強、療效顯著及毒性低等特點，在臨床中已被廣泛應用。

根據湯森路透最新數據，全球目前已獲批及進入Ⅲ期臨床研究的抗體類藥物共有243個，其中121個品種已經獲得美國FDA批準，占創新生物抗體藥物的74.23%。

如今，單抗已成為現代生物制藥的重要組成部分，更是制藥企業爭相布局的“金礦產業”。

預計2022年全球抗體類藥物市場規模已超過1000億美元。

PD-1（細胞程序性死亡受體-1）受體是主要表達在活化T細胞上的免疫抑制性受體，與表達在腫瘤細胞表面的配體PD-L1結合，通過降低T細胞的免疫應答，使腫瘤免疫逃逸。

隨著對PD-1/PD-L通路的深入研究，其在樹突狀細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞等中的作用逐漸被揭示，應用抗體阻斷PD-1/PD-L信號通路對腫瘤及慢性病毒感染等疾病進行生物治療已成為近年研究的熱點。

以靶向PD-1及其配體PD-L1的單抗藥物為代表的腫瘤免疫療法被視為未來最有前途的腫瘤治療方法之一，曾被美國《Science》雜志評為2013年全球十大科學突破性技術的榜首。

腫瘤免疫療法可以有效地克服現有的腫瘤靶向治療藥物（包括靶向類單抗）的耐藥性問題。

同時，其未來最大的潛力來自于與其他腫瘤療法的聯合使用，包括與化療、放療、靶向治療藥物、治療性疫苗的聯合使用。

二、PD-1單抗藥物市場之爭 PD-1受體由日本京都大學本庶佑（Honjo Tasuku）教授于1992年發現。

2005年，日本小野制藥和美國Medarex制藥共同合作開發Nivolumab（商品名Opdivoreg；），并于2006年提交PCT申請，公開號為WO2006121168A1，之后陸續在日本、美國、中國以及歐洲等藥品主流市場獲得授權。

2009年，百時美施貴寶斥資24億美元收購Medarex制藥，將Nivolumab項目收入囊中，其臨床試驗、知識產權與后續開發權利由百時美施貴寶所主導。

2014年7月4日，Nivolumab獲得PMDA（日本醫藥品醫療器械綜合機構）的上市批準，同年12月22日獲得FDA（美國食品藥品監督管理局）的上市批準，2022年6月19日獲得EMA（歐洲藥品管理局）的上市批準，并由小野制藥在日本銷售，百時美施貴寶在美國和歐洲銷售。

該藥批準的適應癥為轉移性黑色素瘤，非小細胞肺癌、晚期腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤等。

此外，百時美施貴寶的競爭對手～默沙東于2009年收購先靈葆雅，獲得MK-3475（即Pembrolizumab，商品名Keytruda®；，一種新型的人源化Ig G4-&kappa；型單克隆抗體，通過作用于PD-1，阻斷PD-1/PD-L1通路，進而有助于人體免疫系統攻擊腫瘤細胞）的后續開發權。

該藥于2014年9月4日獲得FDA的上市批準，又于2022年7月17日獲得EMA的上市批準，用于治療轉移性黑色素瘤、非小細胞肺癌、晚期黑色素瘤。

然而，正當默沙東還沉浸在Keytruda®；獲得FDA批準的喜悅中時，百時美施貴寶一紙訴狀將其告上美國聯邦法庭：百時美施貴寶及其日本合作伙伴小野制藥稱，PD-1抑制劑的美國專利由小野制藥獲得，并已許可給美國百時美施貴寶公司，授權范圍涵蓋該藥物在腫瘤領域的應用，默沙東侵犯了雙方在日本上市的PD-1抑制劑Opdivo®；的專利。

據此，百時美施貴寶在起訴書中要求法院判決該產品侵權。

對此，默沙東承認小野制藥確實享有該產品的方法專利，但同時表示，該專利是無效的。

經過幾番廝殺，2022年1月，百時美施貴寶在專利糾紛中獲勝，與默沙東達成和解協議，后者支付前者6.25億美元及6.5%銷售提成。

百時美施貴寶贏下PD-1專利戰，坐享Keytrudareg；數十億美元銷售分成。

百時美施貴寶與默沙東在國際市場上戰得難解難分，然后在中國市場，卻是一片“和平”的景象。

截至2022年4月21日，國內注冊申報的PD-1單抗藥物的制藥公司共有9家。

由于PD-1單抗藥物是一類適應癥很廣的腫瘤免疫治療藥物，所以每家制藥公司優先選擇開發的適應癥不盡相同（具體情況如表1所示，數據來源于“醫藥魔方數據”）。

究其原因，不妨來研究一下百時美施貴寶的日本合作伙伴小野制藥在美國、歐洲和中國獲得授權的同族專利的保護范圍。

美國授權專利 ～ US8728474B2的權利要求1如下所示：

1。 一種用于治療腫瘤患者的方法，包括給予患者藥物有效量的抗-PD-1單克隆抗體。

歐洲授權專利 ～ EP1537878B1的權利要求1如下所示：

1。 抑制PD-1的免疫抑制信號的抗-PD-1抗體在制備用于癌癥治療的藥物中的應用。

中國授權專利 ～ CN101213297B的權利要求1如下所示：

1。 人單克隆抗體或其抗原結合部分，其包含氨基酸序列如SEQ ID NO： 18所列的重鏈可變區CDR1；氨基酸序列如SEQ ID NO： 25所列的重鏈可變區CDR2；氨基酸序列如SEQ ID NO： 32所列的重鏈可變區CDR3；氨基酸序列如SEQ ID NO： 39所列的輕鏈可變區CDR1；氨基酸序列如SEQ ID NO： 46所列的輕鏈可變區CDR2；和氨基酸序列如SEQ ID NO： 53所列的輕鏈可變區CDR3，其中所述抗體或其抗原結合部分與人PD-1特異性結合。

比較上述權利要求的保護范圍，不難發現小野制藥歐洲授權專利的保護范圍相比于中國授權專利的保護范圍寬了不少，幾乎是任何人未經允許將任何PD-1抗體用于任何癌癥的治療都將落入EP1537878B1的保護范圍內并構成侵權，然而這樣的權利要求在中國是無法獲得授權的。

三、單抗藥物中國專利審查中的“支持”問題 中國授權專利 ～ CN101213297B在發明專利申請公布時的權利要求1如下所示：

1。 分離的人單克隆抗體或其抗原結合部分，其中所述抗體與PD-1結合且其中所述抗體展現出至少一種下列性質：

a）以1×10-7 M或更小的KD與人PD-1結合；b）不顯著與CD28、CTLA-4或ICOS結合；c）在混合淋巴細胞反應（MLR）測定法中增加T細胞增殖；d）在MLR測定法中增加干擾素&gamma；的產量；或e）在MLR測定法中增加白介素-2（IL-2）的分泌。

由于該專利申請的年代較早，因此未能檢索到該專利申請的具體審查檔案，從而無法詳細得知中國授權專利 ～ CN101213297B的權利要求1的具體修改和爭辯過程。

為了更清楚地了解單抗藥物專利的中國審查過程，筆者另舉一個中國專利申請 ～ CN102812047A的實例進行說明。

CN102812047A在發明專利申請公布時的權利要求1如下所示：

1。 分離的抗體或其抗原結合片段， 其與C4.4a的結構域S1特異性結合。

中國審查員在第一次審查意見通知書中指出：對比文件1（HANSEN L V ET AL， “Production， characterization and use of mono- and polyclonal antibodies against C4.4A， a homologue of the urokinase receptor”， 10TH INTERNATIONAL WORKSHOP ON MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY OF PLASMINOGEN ACTIVATION， 2005， 137）公開了與C4.4的結構域1（即本申請結構域S1）特異性結合的抗體。

可見，權利要求1請求保護的技術方案已被對比文件1公開，且二者屬于相同的技術領域，能夠解決相同的技術問題，并達到相同的技術效果。

因此權利要求1相對于對比文件1缺乏新穎性。

申請人在第一次審查意見答復過程中，將具備新穎性的權利要求2-4加入權利要求1中從而克服新穎性問題，修改后的權利要求1如下所示：

1。 分離的抗體或其抗原結合片段，其與C4.4a的結構域S1特異性結合，其中所述抗體或抗原結合片段與嚙齒動物C4.4a交叉反應，其中所述抗體或其抗原結合片段在與表達C4.4a的細胞結合后被內化，其中所述抗體或抗原結合片段與抗體M31-B01或M20-D02 S-A競爭結合C4.4a，a）其中所述抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO： 297 (CDR H1)、SEQ ID NO： 298 (CDR H2)、SEQ ID NO： 299 (CDR H3)一致的重鏈CDR序列及與SEQ ID NO： 300 (CDR L1)、SEQ ID NO： 22 (CDR L2)、SEQ ID NO： 301 (CDR L3)一致的輕鏈CDR序列，或者b）其中所述抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO： 302 (CDR H1)、SEQ ID NO： 303 (CDR H2)、SEQ ID NO： 304 (CDR H3)一致的重鏈CDR序列及與SEQ ID NO： 305 (CDR L1)、SEQ ID NO： 306 (CDR L2)、SEQ ID NO： 307 (CDR L3)一致的輕鏈CDR序列。

中國審查員未接受上述修改，并在第二次審查意見通知書中指出：權利要求1采用了各CDR區的共有序列對所述抗體進行了限定。

權利要求1限定的共有序列包括了多種序列的組合，其得到的含有六個CDR區的抗體的種類更是多樣。

然而包括六個CDR區的抗體的其 個或多個CDR結構的改變都會導致抗體功能發生改變。

本領域技術人員無法預期，除了說明書中所公開的抗體M31-B01（包含如SEQ ID NO： 5所示HCDR1，如SEQ ID NO： 9所示HCDR2，如SEQ ID NO： 13所示HCDR3，如SEQ ID NO： 17所示LCDR1、如SEQ ID NO： 21所示LCDR2，以及如SEQ ID NO： 25所示LCDR3）外，還有哪些抗體也能解決本發明的技術問題，并達到相同的技術效果。

因此，權利要求1請求保護的技術方案得不到說明書的支持，不符合專利法第二十六條第四款的規定。

申請人在第二次審查意見答復過程中，修改了權利要求1，刪除了CDR共有序列（SEQ ID NO：s 297-307），并將權利要求3的特征加入權利要求1中以克服支持問題，修改后的權利要求1如下所示：

1。 分離的抗體或其抗原結合片段，其與C4.4a的結構域S1特異性結合，其中所述抗體或抗原結合片段與嚙齒動物C4.4a交叉反應，其中所述抗體或其抗原結合片段在與表達C4.4a的細胞結合后被內化，其中所述抗體或抗原結合片段與抗體M31-B01或M20-D02 S-A競爭結合C4.4a，其中所述抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO： 75-77所示可變重鏈CDR序列和SEQ ID NO： 78-80所示可變輕鏈CDR序列，或者SEQ ID NO： 5、9和13所示可變重鏈CDR序列和SEQ ID NO： 17、21和25所示可變輕鏈CDR序列，或者。。。。。。SEQ ID NO： 45-47所示可變重鏈CDR序列和SEQ ID NO： 48-50所示可變輕鏈CDR序列，或者。。。。。。SEQ ID NO： 135-137所示可變重鏈CDR序列和SEQ ID NO： 138-140所示可變輕鏈CDR序列。

中國審查員仍未接受上述修改，其在第三次審查意見通知書中除了指出“抗體的六個CDR區排列順序應一一對應”之外，繼續提出了與第二次審查意見通知書相同內容的權利要求1缺乏支持的審查意見。

申請人在第三次審查意見答復過程中，并沒有選擇審查員在審查意見中所指出的抗體M31-B01，而是選擇將權利要求1修改為其想要保護的特定抗體B01-3，修改后的權利要求1如下所示：

1。 分離的抗體或其抗原結合片段，其與人C4.4a特異性結合，其中所述抗體或其抗原結合片段包含下列CDR序列：SEQ ID NO： 45所示的CDR H1，SEQ ID NO： 46所示的CDR H2，SEQ ID NO： 47所示的CDR H3，SEQ ID NO： 48所示的CDR L1，SEQ ID NO： 49所示的CDR L2，和SEQ ID NO： 50所示的CDR L3。

該專利申請的說明書第[0043]段和第[0403]段記載：圖6提供了本發明抗體（B01-3）體外抑制腫瘤細胞增殖的數據。

在實施例15描述的條件下，與未結合的hIgG1同種型對照抗體相比，抗體B01-3使細胞增殖明顯降低。

這就表明本發明的抗體有效抑制表達C4.4a的細胞的細胞增殖。

最終，審查員接受了申請人的修改，上述權利要求1最終獲得了授權。

通過比較CN102812047A的最終授權的權利要求和CN101213297B的授權權利要求，不難發現，在中國的專利審查實踐中，對于抗體產品的權利要求，通常要求用說明書中已經驗證的特定抗體的重鏈和輕鏈可變區中的互補決定區序列來限定抗體。

從CN102812047A的審查過程來看，這種對抗體權利要求的序列限定，通常是為了滿足權利要求得到說明書支持的要求。

盡管基于已有的限定特征已能夠將請求保護的抗體區別于現有技術，中國審查員通常仍然會要求申請人將抗體限制為說明書中給出的特定的6個CDR序列。

從上面的實例可以看出，與美國和歐洲相對較為寬松的抗體專利授權標準（往往可以使用功能性限定）相比，中國對于抗體專利授權標準的要求相對較為嚴苛，即通常要求用抗體的重鏈和輕鏈的可變區中的三個高變區（即，互補性決定區，complementarity determining region，CDR）序列進行限定，屬于序列限定型的權利要求。

上述審查標準的確立也導致了只要中國企業研發的新PD-1抗體的CDR序列沒有落入上述權利要求的范圍，就基本上不存在侵權的問題。

這也許就是PD-1抗體的市場爭奪戰在國際上激戰正酣，而在中國市場上卻風平浪靜的重要原因。

四、PD-1抗體藥物國內外專利布局比較分析 不僅美國和歐洲的抗體專利授權標準與中國不同，而且美國和歐洲的制藥公司的抗體藥物專利布局也與中國不盡相同。

仍以PD-1抗體藥物為例，原研公司小野制藥、Medarex和百時美施貴寶在布局氨基酸序列的核心專利時，均是通過PCT途徑在全球主要市場同步進行申請，并盡量推遲專利公開的時間，以爭取在產品上市前1~2年才讓公眾知曉其專利技術信息，以盡量減小被侵權的風險，同時還充分運用各國對藥品專利的延長制度，最大限度延長專利保護時間，例如公開號為WO2006121168A1的氨基酸序列專利在美國獲得授權后還獲得了413天的延長期；在日本獲得授權后還獲得了接近5年的延長期，并通過對檢測方法（例如WO2010001617A1，一種評價PD-1抗體治療癌癥效果的方法）、聯合用藥（例如WO2022134605A1，使用PD-1抗體和另一種抗癌劑治療腎癌的方法；WO2022029073A2，PD-1抗體和CD137抗體聯合治療癌癥的方法）、醫藥用途（例如WO2022100561A2，一種PD-1抗體治療神經膠質瘤的方法）等外圍專利的申請進行專利布局，編制龐大而且牢靠的專利保護網，提高技術門檻，為產品爭取最大的保護強度。

除了原研公司之外，Incyte Corporation、葛蘭素史克、Advaxis、輝瑞等公司主要通過申請聯合用藥專利進行布局（例如Incyte Corporation 的WO2022119944A1，一種治療腫瘤的方法，包含PD-1拮抗劑和IDO1小分子藥物；葛蘭素史克的WO2022088847A1，一種用于治療腫瘤的方法，包含PD-1拮抗劑和VFGFR抑制劑；Advaxis的WO2022011357A1，成細胞的滅活菌株治療前列腺癌的方法；輝瑞的WO2022032927A1，一種治療腫瘤的方法，包含PD-1拮抗劑和ALK 抑制劑（crizotinib）），其將PD-1抗體藥物與本公司的核心產品通過復方制劑的方式進行二次研發，一定程度上繞開了原研公司的專利布局。

但是這種改進型專利仍然存在一定的侵權風險，如果原研公司提出專利侵權訴訟，法院支持哪一方往往很難一概而論，其中的關鍵在于改進專利的那一方是否能夠拿出足夠的證據證明改進型專利在實施效果方面的顯著優勢，這樣才能證明改進型專利優于原專利而沒有侵犯原專利的權利。


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