今天，樂知網律師 給大家分享： 原研藥與仿制藥存質量差異輔料難逃其咎 ，發明專利申請中，創造性問題答辯策略。

原研藥與仿制藥存質量差異輔料難逃其咎

藥典委員會專家形象地比喻說，原研藥可能需要用玻璃做輔料，但是我們沒有玻璃，只能湊出類似玻璃的材料來做輔料。

這樣為了模擬而湊出來的產品，在臨床療效上就會和原研藥有比較明顯的差異。

國家食品藥品監督管理總局2發布《關于度仿制藥質量一致性評價方案研究任務的通知》，規定國內首批75個仿制藥品將與跨國藥企的原研發藥品展開質量比對，并于9月30日前全部完成上報。

這一通知或將真正解決我國仿制藥與原研藥之間質量一致性的問題。

此前，外資原研藥與本土仿制藥之間存在質量差異一直備受詬病。

而這種質量差異，很大程度上是由國內外藥品中的藥用輔料質量差異所致。

盡管如此，我國藥品研發生產中還是對藥用輔料不甚重視。

國家藥典委員會的一位不愿透露姓名的專家說：“農民工做了城市中最重要的工作，但是卻得不到認可，甚至受到歧視。

輔料就是藥品中的‘農民工’。

”對藥品“農民工”的忽視，在很大程度上導致了“鉻超標膠囊”事件、“齊二藥”事件等的發生。

我國為何多年對藥用輔料重視不足？藥用輔料的“農民工”待遇是否獲得了改善？ 至少在眼下看來，這些問題的答案讓人難以樂觀。

質量存在差異 來自臨床的反饋表明，服用國外原研藥和國內廠家仿制的蘭索拉唑腸溶片，治療效果有差異。

這種差異引起了中國食品藥品檢定研究院研究員金少鴻的注意。

蘭索拉唑系水難溶性藥物，其口服制劑的關鍵是生物利用度，因此提高制劑的溶出度是生產工藝的關鍵。

針對原研藥與仿制藥，金少鴻開展了檢測和分析。

結果顯示，國外原研廠的產品及部分國內好的仿制品在pH6.8的緩沖液中，20分鐘內平均釋放度達到80％以上。

但其他一些仿制品，盡管符合45分鐘內釋放度達到標示量75%的要求，但前15分鐘基本為零釋放，由此可能導致臨床上療效的差異。

其實，蘭索拉唑腸溶片并非個例，許多國內仿制藥臨床療效都不如原研藥。

而仿制藥和原研藥存在差異，原因是多種多樣的，仿制藥廠與原廠所采用輔料的不同是其中最重要的影響因子之一。

藥典委員會專家形象地比喻說，原研藥可能需要用玻璃做輔料，但是我們沒有玻璃，只能湊出類似玻璃的材料來做輔料。

“這樣為了模擬而湊出來的產品，在臨床療效上就會和原研藥有比較明顯的差異。

”該專家說。

研究缺乏重視 2006年，魚腥草注射液因過敏性休克、全身過敏反應和呼吸困難等嚴重不良反應，并伴有死亡病例發生，被要求暫停使用和審批，這是藥品行業曾出現的又一件標志性事件。

該案例的背后，反映的現實則是，別把輔料研究不當回事兒。

其實，魚腥草本身并不會引起過敏反應，但是只要在其中加入1%助溶劑聚山梨酯80，馬上就會起陽性反應，而加其他的助溶劑則不起反應。

實驗證明，引起魚腥草臨床不良反應的主要原因就是隨意使用聚山梨酯80。

經對9個企業、19批次的魚腥草注射液進行分析發現，它們使用輔料聚山梨酯80的含量為0.07%～0.59%，竟然相差8倍。

“這說明，一些企業在添加聚山梨酯80時存在一定的隨意性。

”金少鴻說。

據了解，有些藥品的輔料成分可能比原料的更加復雜，而藥品企業對于輔料的檢測卻簡單粗放。

中科院上海藥物研究所研究員甘勇認為，輔料往往是高分子材料，有一定分子量分布，而非單一的成分，很難用簡單的含量指標來檢測。

因此，同一種名稱的輔料，各個企業的產品可能差別很大。

“目前國內輔料現有檢測標準往往比較簡單。

比如對于常用輔料之一的淀粉，通過現行的藥典標準進行檢測，檢測機構只能確定該物質為淀粉，但對淀粉的分子量分布等精細的特性參數并無檢測，而這些精細的特性參數實際上就可能顯著影響藥品的質量。

”甘勇說。

據甘勇介紹，國外藥品生產企業在選用某廠家的輔料時，往往會提出具體的內控要求，對輔料分子量、粒度等都有明確要求，而這個內控標準通常是保證藥品質量穩定性的關鍵所在。

國內藥品生產企業則缺乏相應的輔料研究和內控標準。

國外藥企之所以如此重視輔料研究，是因為一些輔料品種中會出現一種或幾種特定的雜質。

雜質本身在使用環境下會產生不確定的藥理作用，從而給產品的安全性帶來隱患。

同時，雜質間還會相互發生化學反應，產生不確定的新雜質，這些新的雜質進一步與藥物或雜質再發生新的作用，加劇產品的安全隱患。

為此，金少鴻強調，藥用輔料雖然是藥品中的配角，但其重要性和原料一樣。

對于輔料研究的重視程度要像對待原料研究重視程度一樣，并且要研究原料與輔料之間的相互作用。

這對企業藥品檢測和研發能力提出了新的要求。

“中國制藥企業一直為仿制而仿制，太簡單化了。

制劑研究走捷徑，只求形似導致療效差別很大。

”金少鴻說，企業未把精力放在輔料和制劑工藝的選擇上，這種情況必須改變。

所幸，國家食品藥品監督管理總局從2011年開始陸續出臺各類藥用輔料相關政策，而且嚴格程度逐年提高。

《加強藥用輔料監督管理有關規定》，強調了藥用輔料生產企業必須強制執行藥用輔料GMP標準。

政策推進艱難 今年以來，李建新感到壓力很大。

作為魯抗制藥的研發人員，他從1982年起投身藥品研發，至今興趣不減。

但是今年，他的壓力--也是藥品企業共有的壓力--來源于一項新政可能帶來的巨大影響。

去年年底，《仿制藥質量一致性評價工作方案（征求意見稿）》出臺。

該方案提出，由于早期批準的仿制藥醫藥學研究基礎相對薄弱，部分仿制藥質量與被仿制藥差距較大，尚不能達到被仿制藥的臨床療效。

明確提出要用5～10年時間，對在2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》實施前批準上市的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行全面比對研究，使仿制藥與被仿制藥達到一致。

藥典委員會藥劑專業委員會主任委員周建平教授表示，從市場驅除低質量藥品，提高我國藥品整體質量水平是開展一致性評價的出發點。

對于企業來說，一致性評價是個“甜蜜的負擔”。

理論上，仿制藥療效如果接近或者等同于原研藥，將會獲得更大市場認同。

但是，對于企業來說，評價本身相當于重新研發，需要耗費大量資源。

“輔料的差異對藥效有一定的影響，如果將藥品與原研藥進行比較，產品研制就必須要選擇好的輔料，要和國外原研產品等同，才能保證品質一致。

”李建新說。

所以，雖然在年初召開的全國食品藥品監管工作會上，國家食品藥品監督管理總局局長尹力明確提出了今年仿制藥一致性評價的工作目標，但是時間已經進入了下半年，還沒有一個藥通過一致性評價。

低價暗藏風險 企業對一致性評價持觀望態度，還有其他原因。

5月17日，廣東省藥品集中采購工作領導小組辦公室下發《關于征求廣東省藥品交易相關規則（征求意見稿）修訂意見的通知》。

“最低價中標，質量標占10分、商務標占90分”引起強烈反彈。

部分業內人士認為，新規則“重價格、輕質量”，將會導致企業竭澤而漁--藥企要么由于價格太低虧不起，中標后不提供產品；要么偷工減料，本來就不受重視的輔料，則可能暗藏更多風險。

目前藥品定價和招標只考慮藥品生產成本，這是不科學的。

金少鴻認為，國外藥品制定價格時，其真正生產成本可能并不高，高于成本千百倍的銷售價格來自于研發的成本和專利的占有。

此外，無論是仿制新藥，還是對已上市藥品重新進行一致性評價，對于企業來說都需要收集國內知名廠家的原料和輔料，進行預研。

不同原料和輔料排列組合，開發周期變長，原來3年開發，現在需要5年，成本自然進一步增加。

李建新說。

在成本不斷增加的現實之下，藥品價格卻不斷降價，難免會加劇偷工減料的現象。

輔料首當其沖，“齊二藥”事件的出現，就與利潤過度壓縮不無關系。

嚴管阻礙創新 相比企業，研究機構的郁悶事兒也不少。

最近，甘勇課題組正在研究的一個一類新藥，迫不得已要走“回頭路”，導致已經做過的研發工作有近一半要重新來過。

原來，由于該新藥口服生物利用度非常不好，課題組需要采用一種在國外已經上市的輔料來提高生物利用度。

相關管理很嚴，尤其對于注射劑來說，如果采用的輔料拿不到進口許可證，即使高端先進制劑產品，也不會批準上市。

甘勇說。

所以，問題出現了。

研究完成了，即將進入臨床研究，輔料卻尚未獲得許可證。

前期研發效果很好，但是現在不得不開發新的處方。

甘勇說，由于該藥物已經申請了一類新藥化合物專利，而專利保護只有20年，如果花費時間來等輔料的許可，損失將會很大。

同時，如果變更輔料，現在則至少還需要8個月進行重新研究。

國家對于輔料，尤其是進口輔料管得太死。

應盡快實行輔料的備案制。

甘勇說。

據了解，在美國，凡是“公認為安全的物質”都可以作為藥用輔料。

而我國藥典中規定的藥用輔料只有132種，相比之下，2011年全球藥用輔料品種已超過1200種。

國外在開發新型輔料的同時，還十分注意輔料配方及其應用的研究，不僅推廣了主輔料，還同時推廣應用了配方中的其他輔料，結合生產實際，尋找制劑最佳復合輔料，如avicel系列（含有不同比例的微晶纖維素和羧甲基纖維素）和suppeiye（復合栓劑基質）等。

我們現在仿制完全可以使用新的工藝和輔料，但是國家卻限定過死。

周建平認為，這會扼殺創新。

發明專利申請中，創造性問題答辯策略

以涉及一種用于清潔表面的外來物質的車輛輔助工作裝置的專利申請為例，該車輛輔助工作裝置的結構如圖3（左）所示。

審查意見指出，該專利申請與對比文件1的區別僅在于“分離裝置4包括旋風器”，并指出旋風器也是清掃車的常見分離裝置，用旋風器替換對比文件1中的過濾式分離器20屬于常規技術手段。

然而，研究對比文件1可以發現，其教導了一種用于人造草坪的清潔設備，其在下方設置有橡膠顆粒排放口46以便利用重力排放橡膠顆粒，并在上方設置有過濾式分離器21以用于收集污物。

對比文件1的這種特殊結構（包括排放口46的位置以及分離器的類型選擇及位置）是針對人造草坪清掃的創新性設計，能夠良好地實現污物的收集以及橡膠顆粒的排放。

在這樣的教導下，本領域技術人員不會為了提高表面清潔效果而將過濾式分離器替換成旋風式分離器。

因為本領域技術人員能夠清楚認識到，旋風式分離器必須在空氣排放口的下方遠側設置集塵袋，而這種結構將導致橡膠顆粒也被接收在集塵袋中，這與對比文件1的技術方案本身的教導和用途是完全相悖的。

審查過程中，審查員原則上有必要提供相關證據，來證明區別技術特征在現有技術中的應用情況，否則僅聲稱區別技術特征屬于常規技術手段就顯得站不住腳。

據此，申請人一方面可以合理要求審查員提供相關證據 ；另一方面，當審查員提供了相關證據時，申請人也應進一步分析相關證據，并考量其實際教導內容。

以涉及一種用于由聚合物材料生產物體的設備的專利申請為例（如圖4）。

審查員指出，該專利申請與對比文件1的區別在于“設備包括加速器裝置，以用于加速來自熔化裝置2的聚合物材料流，加速器裝置被配置為加速聚合物材料流，使得該流的平均速度高于該流在熱交換器6中具有的平均速度”，但聲稱此區別技術特征屬于常規技術手段。

在審查意見中，審查員依照申請人的要求補充給出了《塑料制品設計師指南》作為證據，來證明上述區別技術特征屬于本領域的常規技術手段。

《塑料制品設計師指南》首先研究了熔化溫度和時間對材料結晶度的影響，然后研究了應力對結晶度的影響，由此發現，由于“原纖”的濃度隨著拉伸速率或剪切速率的增加而增加，熔體的結晶速率也隨著拉伸速率和剪切速率的增大而增加。

然而，增加拉伸或剪切速率，并不意味著聚合物材料會加速流動。

例如，可以通過使用合適的工具（如旋轉混合元件）使聚合物材料經受拉伸或剪切應力，并通過提高工具的旋轉速度來提高拉伸速率或剪切速率。

這不會導致如示例專利申請中的加速器裝置所引起的聚合物材料的流動速度增加。

此外，《塑料制品設計師指南》還明確指出 ：“應力對熔體結晶過程的作用，在成型加工中必須充分地估計。

例如，應力的變化使結晶溫度降低時，加工過程還在高速流動的熔體中就有可能提前出現結晶，從而導致流動阻力增大，使成型發生困難。

”這樣的教導實際上提示了在加工過程中應力對高速流動的熔體的負面影響，特別是如果結晶過早發生，熔融材料可能會遇到流動阻力增加的問題，且可能無法正確填充模具的成型腔。

基于這樣的教導，本領域技術人員將降低針對聚合物材料的拉伸速率和剪切速率，降低加工過程中熔體的流動速度，這與示例專利申請的加速器裝置的作用正好相反。

發明專利申請優先審查講解

一些申請人鑒于各種原因希望自己的發明專利申請盡快得到審查和授權，往往會詢問代理機構是否有途徑可以實現發明專利申請的盡快審批。

在《辦法》施行之前，代理機構常常會建議申請人采用專利審查高速路（PPH）途徑，但這條途徑僅能夠加速第一次審查意見的發出，不能確保整個審查周期得到縮短，而且相關申請必須具有國外同族申請（該國與我國之間有PPH協議）的正面審查結果；而現今，由于《辦法》的施行，無疑為申請人提供了一條更為便利的加速審查的途徑，這條途徑不僅能夠加速第一次審查意見的發出，而且能夠大大縮短發明專利申請的整個審查周期，加速發明專利申請的結案進程。

《辦法》施行尚不到兩年時間，其涉及的審批程序與專利申請和PPH的審批程序相差甚遠，很多申請人和代理機構對于優先審查程序仍然比較陌生。

筆者在實際工作中積累了若干優先審查的案例，本文將基于這些已有案例，挑選出幾個比較常見的問題，以一問一答的形式，僅對實審階段（優先審查程序還適用于復審案件）中發明專利申請的優先審查程序做出解讀。

（1） 問：申請人在什么時候可以提出優先審查請求？ 答：在收到“發明專利申請進入實質審查階段通知書”之后 解釋：針對發明專利申請的優先審查請求，目前的要求是：發明專利是采用電子申請方式提交、且發明專利申請已經提出實質審查請求、繳納相應費用后具備開始實質審查的條件。

在實際操作程序中，提出發明專利申請優先審查請求時，申請人需要提交“發明專利申請進入實質審查階段通知書”和“實質審查繳費收據復印件”。

因此，實際操作中提出優先審查請求，應當是在收到“發明專利申請進入實質審查階段通知書”之后。

此外，由于在優先審查請求獲得同意后，申請人根據專利法實施細則第五十一條第一款對申請文件提出修改將有可能導致優先審查程序終止，因此在實際操作中，如若申請人希望對申請文件做出主動修改，我們建議在進行主動修改之后再提出優先審查請求。

（2） 問：什么樣的發明專利申請，滿足予以優先審查的條件？ 答：六種條件，滿足其中之一即可 解釋：根據《辦法》第三條的規定，專利申請的優先審查適用于以下6種情形：

（一）涉及節能環保、新一代信息技術、生物、高端裝備制造、新能源、新材料、新能源汽車、智能制造等國家重點發展產業； （二）涉及各省級和設區的市級人民政府重點鼓勵的產業； （三）涉及互聯網、大數據、云計算等領域且技術或者產品更新速度快； （四）專利申請人或者復審請求人已經做好實施準備或者已經開始實施，或者有證據證明他人正在實施其發明創造； （五）就相同主題首次在中國提出專利申請又向其他國家或者地區提出申請的該中國首次申請； （六）其他對國家利益或者公共利益具有重大意義需要優先審查。

有的發明專利申請可能同時滿足上述若干條件。

考慮到各項條件下文件準備的繁瑣程度不同，建議在提出優先審查請求時，對請求理由加以適當選擇。

在筆者接觸的案例中，提出優先審查請求的專利申請較易滿足上述第（一）項、第（四）項、或第（五）項條件。

如果能夠同時滿足這些條件，筆者建議可以按照以下優先順序對優先審查理由進行選擇：

（五）----（一）----（四） 特別是上述第（五）項條件，其明顯優勢是，所需提交的相關證明文件相比于其他幾項更少，以第（五）項作為理由提出優先審查請求，會大大簡化文件的準備工作。

以通過PCT途徑向其他國家或地區在后提出申請為例，申請人無需提交任何證明文件，僅需要在優先審查請求書中寫明PCT國際申請號即可。

另外，在程序上，唯獨上述第（五）項情形不需要國務院相關部門或者省級知識產權局簽署推薦意見，其他各項情形均需簽署推薦意見。

因此，如果擬請求優先審查的申請同時滿足包括第（五）項在內的多項條件時，鑒于程序和所需文件的繁瑣度，申請人大可僅針對第（五）項來準備所需文件，并僅以該項作為理由提出優先審查請求。

當然，申請人也可以在提出請求時，針對多項理由同時提交所有相關證明文件，這或許能夠提高審批通過的可能性（未可知）；但需要提醒的是，在填寫優先審查請求書時，按照要求，申請人僅可擇優填寫一個請求理由。

其他理由可以作為參考在證明文件說明中進行列舉。

（3） 問：提出優先審查請求，需要提交的文件有哪些？ 答：申請人的身份證明文件、請求書、現有技術材料、實審通知書和實審繳費收據、相關證明文件及其說明、委托書（委托代理機構辦理時需要提交） 解釋：在提出優先審查請求時，通常需要提交以下文件：

1、申請人的身份證明文件：個人需提交身份證原件及復印件，企業需提交加蓋公章的營業執照復印件，事業單位需提交加蓋公章的事業單位法人證書復印件。

2、優先審查請求書：填寫專利申請信息、請求理由、附件清單、附件文件信息（現有技術列表）等。

3、現有技術材料：沒有數量要求，可重點提交與發明專利申請最接近的現有技術文件。

4、發明專利申請進入實質審查階段通知書、實質審查繳費收據復印件。

5、相關證明文件：如以第一、二、三、四、六項理由提出優先審查請求，需要提交相關證明文件，例如，針對第一項，可下載《戰略性新興產業重點產品和服務指導目錄》，節選其中所涉及的內容作為相關證明文件提交；如以第五項理由提出請求，對于通過PCT途徑向其他國家或地區提出申請的，無需提交證明文件，僅在優先審查請求書中寫明國際申請號即可，而對于通過巴黎公約途徑提交的，需要提交對應國家或地區專利審查機構的受理通知書。

6、證明文件說明：簡要說明針對哪一項理由提交了什么樣的證明文件，需要特別提醒的是，證明文件說明需由申請人簽字或蓋章。

7、委托代理機構代辦的，需提交授權委托書。

上述第1、6、7條必然需要申請人提供、或需要申請人簽字/蓋章，其他各條視情況可由代理機構協助準備。


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