今天，樂知網律師 給大家分享： 中國仿制藥的發展現狀分析 ，中國原研藥的發展現狀分析 。

中國仿制藥的發展現狀分析

仿制藥是指與原研藥在劑量、安全性、效力、質量、藥效以及適應癥上均相同的一種仿制藥品。

現代仿制藥起源于1984 年9月美國國會簽署通過的《Hatch-Waxman法案》（《藥品價格競爭和專利期保護法》，自1984年11月起正式實施），該法案創造了仿制藥的現代審批體系。

對于仿制藥而言，該法案采用了簡化新藥申請（ANDA），以生物等效性試驗代替此前的臨床試驗。

根據該法案規定，只要新藥廠能夠證明自己的產品與原研藥的生物活性相當便允許其仿制該原研藥，并允許仿制藥在原研藥專利到期前開始研發，從而大幅降低了仿制藥研發上市所需的時間與費用。

中國是化學仿制藥大國，自建國以來，中國上市的新藥絕大多數為仿制產品。

近17萬個藥品批號中，95%以上都是仿制藥。

預計到2022年，中國仿制藥市場規模將達到14116億元。

長期以來，中國的仿制藥生產一直處在低水平仿制和低利潤混戰當中，仿制藥藥效與原研藥差距較大，導致中國患者傾向于使用原研藥而不是仿制藥。

一、中國仿制藥的發展歷史 考慮到中國的藥品中95%以上為仿制藥，中國仿制藥的發展歷史實際上就是一部中國制藥行業的發展歷史，按時間順序大致可以劃分為以下幾個時期：

1。 1949-1978年，中國的現代制藥工業從零起步，盡管建立了一些小型藥廠，但是中國總體上處于缺醫少藥的處境，導致在很長一段時間里，土霉素、紅藥水和紫藥水這三種有毒的藥物被廣泛使用，合稱“三大神藥”（參見，參考文獻1）。

2。 1978年-2000年，合資企業的大量建立促進了中國制藥行業的發展，也使大量的中國藥企在競爭下轉向研發仿制藥，截至2000年，中國通過仿制基本完成了對常見進口藥的覆蓋。

但是在此期間促進仿制藥行業發展的寬松導向的審批制度，也同時導致了國產仿制藥良莠不齊。

3。 2000年-2007年，中國仿制藥快速發展，中國藥品審批進入了一個新的“膨脹期”，大量仿制藥獲批，其中摻雜了許多低劣的仿制藥。

國產仿制藥“療效差”和“低仿”的名聲也主要是在此期間形成的。

4。 2007年-2022年，中國藥品審批開始放緩，2022年審評積壓高達18500件。

中國仿制藥的發展開始進入停滯期。

有報道稱，當時一個仿制藥從遞交臨床申請到拿到上市批件，要用6-7年甚至8-9年。

5。 2022年-至今，為了提高中國仿制藥的質量，自2022年開始政府出臺促進創新藥研發和仿制藥質量提升的政策。

二、中國仿制藥行業面臨的主要問題 1。 中國藥企制劑工藝的落后 仿制藥技術難度盡管沒有原研藥那么高，但做成療效相當的仿制藥品，其制藥技術也是相當重要的。

如果說原研藥的難點在于各種新藥的開發和篩選，那么仿制藥技術的重點則更多的在于生產技術以及生產工藝。

換句話說，對于仿制藥生產來說，“原料藥不是藥，會制劑才是王道”。

從藥品的生產流程來說，首先需要通過化工原料的化學反應，制備出“醫藥中間體”，并從中得到有效成分，稱為“原料藥”，然后要加入“藥品輔料”做成適宜的劑型。

藥品輔料通常包括諸如淀粉、崩解劑、黏合劑等物質，而藥物劑型就是藥物的最終使用形式，諸如片劑、膠囊劑、粉劑、緩釋劑、控釋劑等。

一般情況下，只要知道了有效成分的分子式，就可以通過常規的化學合成方法來合成原料藥。

仿制藥生產的真正難點在于選擇“藥品輔料”和制備藥物劑型的制劑工藝，制劑工藝對藥物的最終效果影響很大，同樣的原料藥，不一樣的輔料和劑型往往會產生明顯不同效果，甚至會沒有效果或者產生有害效果。

原研藥的藥企一般會將這方面的資料視為技術秘密而僅在藥品審批和專利申請時公開有限內容。

劑型對療效的發揮也起著重要作用。

藥用輔料在相當程度上決定了藥物制劑的質量。

制劑工藝的提高是一個需要長期積累的過程，稱其為工業底蘊也不為過。

落后的制劑工藝不僅直接影響了中國仿制藥生產，而且也制約了中國原研藥的開發。

此外，每家藥企擁有的生產設備存在差異，有時候一個小的因素就會影響整個藥品的質量。

2。 中國藥企整體發展滯后，上下游配套較差 目前4000多家中國制藥企業中，90%以上都是仿制藥企業。

全國17萬藥品批文中，95%以上都是仿制藥，完全擁有自主知識產權的只有30種左右。

中國生產的藥品主要在國內銷售，在WHO藥品預認證項目通過的品種不足印度1/10。

2022年中國藥品銷售總金額為1.22萬億元，其中仿制藥為8436億元。

中國醫藥的上下游情況如下。

在上游環節中，中國藥企生產的原料藥為1500余種，而可生產的輔料僅為500種，相比之下，美國可生產的輔料為1500種，歐洲為3000種。

而在下游環節中，中國藥企的制藥設備大量依靠進口，生產工藝老化，且質控體系不健全。

3。 既往審批標準寬松，已有批文質量不高 美國FDA的標準是統一以原研藥為基準。

而在中國，此前實行的《藥品注冊管理辦法》規定，仿制藥應當與被仿制藥具有同樣的活性成分、給藥途徑、劑型、規格和相同的治療作用；已有多家企業生產的品種，應當參照有關技術指導原則選擇被仿制藥進行對照研究。

這也就意味著，仿制藥的比照研究對象不是必須以原研藥為參照。

因此，按照中國的相關規定，除了首仿藥要求按照創新藥進行比照的標準外，通常仿制藥的比照研究對象不是必須以原研藥為參照，換句話說，可以市面上任一種合格的藥為基準。

一般而言，首仿只能做到原研藥的80%，二仿只能做到首仿的80%… 如此一來，仿制藥的質量和療效就會一代不如一代。

這也是中國仿制藥為什么效果不好的原因之一。

此外，相比于美國 FDA 要求仿制藥的輔料達到和藥品相同的標準，中國的藥品輔料生產和使用基本上沒有規范。

2006年出臺的《藥用輔料生產質量管理規范》（藥輔 GMP 標準）中雖有規定，但是沒有實行強制認證仿制藥的輔料必須與原研藥一致。

而在具體執行中，仿制藥在制成甚至上市前后，通常不會被要求再次檢驗。

這就導致一些藥企在藥品審批環節，向監管部門申報時用質量較高的輔料，但在生產時就更換為廉價、質量次等的輔料。

4。 同質化競爭嚴重且產能分配不均衡 盡管中國是仿制藥大國，但是在中國藥品市場上，仍然經常出現藥品短缺的情況。

許多仿制門檻低而患者群體較大的藥物，存在嚴重的同質化和極高的申報重復率。

一方面，國家食品藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）統計數據顯示，每年新申報的仿制藥及改劑型藥申請中存在大量已有批準文號的仿制及改劑型藥申請。

另一方面，重復性的仿制藥申請量高居不下，也導致CDE對仿制藥及改劑型藥申請的審評等待時間不斷的延長，嚴重影響了中國臨床亟需仿制藥的審評進度。

三、中國仿制藥的出路 1。 藥企本身的研發投入需要不斷增加 長期以來，中國的制藥企業多數也并不重視研發投入或者不想增加研發投入，2022年中國藥企研發投入排名前列的企業中，其研發投入也僅在10億人民幣左右（這些投入還包括了在原研藥上的投入），超過10億的僅有兩家。

仿制藥生產的重要方面是制劑工藝，而制劑工藝的提高需要長期的研發和積累，又涉及諸多方面，如生產設備等，難以一蹴而就。

這就要求中國藥企不斷增加研發投入，升級生產設備，淘汰落后生產設備，早日建立起完備的生產工藝體系。

同時，還要大力發展仿制藥的反向工程，試想如果原研藥的一些關鍵輔料如緩釋材料、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等的種類和用量能通過反向工程被確定，無疑對后期制劑的開發與研究有很大的幫助，同時也會節省資金。

此外，仿制藥往往是一個國家走向藥物自主研發過程中必不可少的階段，在仿制藥研發過程中積累的經驗以及配套的生產制劑工藝和設備等，同樣有助于以后原研藥的開發。

中國原研藥的發展現狀分析

一、中國進行原研藥研發的必要性 原研藥的研發往往涉及多個學科，包括化學、生物化學、晶體學、藥理學、藥代動力學、藥物設計等，其特點是研發風險高、耗時長及投資巨大。

但是，基于原研藥的創新性特點以及相對于仿制藥具有更好和更安全的藥效，有實力的大型藥企一直致力于原研藥的持續研發，為有效治療人類的各類疾病作出了重大貢獻。

1。 原研藥通過專利保護可以最大限度地獲得國際國內的市場競爭力 專利保護是指專利藥品的專利權人在專利保護期限內有權禁止他人制造、使用、許諾銷售、銷售或者進口其專利藥品。

專利保護保障了專利藥品在一定時間內的市場壟斷權，從而保障了原研藥的市場競爭力。

目前，專利保護策略是美國新藥開發市場獨占保護的一個非常重要的策略，其包括專利叢林策略，專利常青策略，專利延長策略等。

專利叢林是指：相互交織在一起的知識產權組成密集的網絡，一個公司需要艱難穿過這個網絡才能把新技術商業化。

制藥行業的專利一般分為基本專利和外圍專利。

制藥公司可以通過專利叢林戰略，圍繞該專利藥從多個角度著手，申請一系列的專利，編織一個多角度、多層次、寬范圍的專利網，從而最大限度地保護藥物權利，以期獲取更多的利潤。

原研藥公司通過專利叢林策略，提高專利壁壘，延長新藥的市場獨占期。

專利常青是指：專利權人通過在已有專利基礎上策略性地提交專利申請，利用專利法及相關法規延長專利壟斷權的行為。

專利常青中“常青”二字體現了原研藥企的市場競爭策略，其并非指某個專利申請行為，而是指基于同一藥品的一系列組合專利申請。

原研藥企針對已知藥物開發新用途、新劑型等，來延長新藥的市場獨占期。

專利延長是指：對原研藥因臨床試驗、FDA審評或由于PTO審查延誤等所損耗的專利期予以一定補償的制度。

該制度通過適度延長原研藥的專利獨占期，讓原研藥公司能夠在新藥上市后獲得豐厚的收益，進而充分調動制藥公司開發新藥的動力。

專利訴訟策略是指：若仿制藥侵犯了原研藥在橙皮書中登記的專利，原研藥公司可對仿制藥公司提起侵權訴訟，FDA對該仿制藥的批準自動推遲30個月(除非在批準前已結案并仿制藥勝訴)。

對于原研藥來說，通過這項策略，變相的為原研藥公司額外提供了至少18個月的市場獨占。

如果30個月遏制期結束后，專利訴訟仍未最終判決，雖然此時FDA會正式批準首仿藥上市；但出于對最終專利訴訟判決結果的不確定性，出于對敗訴后可能面臨的巨大賠償，部分首仿藥公司仍然會采用保守策略，暫不上市銷售，直至最終判決；這樣，即使原研藥最終敗訴，通過專利訴訟策略，仍能延長原研藥的市場獨占。

通過多方位的專利保護策略，新藥可以在上市后采取多種手段來獲得最充分的保護，延長獨占期，占據市場份額。

這也極大激發了大型藥企為提升企業核心競爭力進行新藥開發的熱情。

2。 原研藥的不可替代性 原研藥都是基于大量試驗室研究、臨床前研究和臨床研究做出的，并經過審查部門嚴格審核后才能上市推出的，并且在上市后仍然要長期關注不良事件，且不允許隨意改變經審核后的制劑工藝和劑型。

因此，原研藥都有明確記載的不良反應、特定劑型及劑量方案。

而仿制藥基本上是基于原研藥的資料，保證活性成分和生物等效性即可。

在這種情況下，仿制藥不可避免的會與原研藥存在各種差異，從配方、制劑到最終療效，更有甚者可能會導致新的不良事件出現。

而要求仿制藥全部按照原研藥重新進行一遍臨床研究顯然也是不現實的，也違背了鼓勵仿制藥的初衷。

因此，實際上很多國家的醫療機構會在遇到疑難病癥和危險病癥時，優先推薦使用原研藥以確保用藥安全，而在非緊急情況下才會推薦使用仿制藥以節約成本（參見文獻2）。

因此，盡管市場上可能存在針對同一種原研藥的多種仿制藥，原研藥的存在仍然是不可替代的。

3。 中國醫藥市場大，但是原研藥太少 據悉，中國醫藥市場規模排在全世界第二位，但是創新藥的數目只占全球6%。

全球生物制藥公司總數已達4362家，其中76%集中在歐美，歐美公司的銷售額占全球生物制藥公司銷售額的93%，而亞太地區的銷售額僅占全球3%左右。

另一方面，國內制藥公司基本上是以仿制藥為主，其上市藥物中的原研藥占比非常低。

為了實現“走出去”拓展海外市場的目標，國內制藥公司需要付出長期艱辛的努力，這其 條重要的途徑是自主研發創新型藥物，增加原研藥的品種和占比，并將原研藥在海外獲得專利保護。

二、原研藥研發流程和藥企研發投入 新藥開發流程 當前，國際上藥物研究的競爭，主要集中體現在藥物靶點的研究上。

一般而言，藥物作用的新靶點一旦被發現，往往會成為一系列新藥發現的突破口。

因此，下文以靶向藥物為例對新藥開發流程和成本進行說明。

新藥開發成本分析估算（美元） 1。 靶點確認（0.3億） 2。 篩選化合物（0.2億） 3。 化合物篩選到候選藥物（0.3億） 4。 臨床前期，活性確認，毒理研究（0.1億） 5。 臨床Ⅰ期（0.05億） 6。 臨床Ⅱ期（0.5億） 7。 臨床Ⅲ期（3億） 8。 注冊與上市（0.1億） 9。 上市后監測，臨床Ⅳ期。

盡管新藥研發成本極為昂貴，但全球知名藥企仍然孜孜不倦地投入巨資進行研發，為的是一種成功的新藥會帶來巨大的收益。

根據專利保護原則，從申請專利保護開始到專利到期，一共20年的時間不批準其他企業仿制，假設一個藥的研發周期約10年，那么這個藥可以獨家銷售10年，如果每年平均賣到50億美元，專利到期以前就可以賣到500億，是研發投入的50倍。

三、原研藥數量及熱門領域分布 根據我國2007年版《藥品注冊管理辦法》規定，Ⅰ類新藥分為化學藥品(以下簡稱化藥)、中藥及天然藥物(簡稱中藥)、生物制品3個類別。

化學藥品Ⅰ類新藥指未在國內外上市銷售的藥品，其中化藥1.1類為通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑，化藥1.2類為天然物質中提取或者通過發酵提取的新的有效單體及其制劑；中藥及天然藥物Ⅰ類新藥為未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成分及其制劑；生物制品Ⅰ類新藥為未在國內外上市銷售的生物制品。

在2022年3月國家食品藥品監督管理總局發布了《化學藥品注冊分類改革工作方案》，對化學藥品注冊分類進行調整，但從內容上看，調整后的Ⅰ類新藥指的就是2007年版《藥品注冊管理辦法中》的1.1類和1.2類化藥。

鑒于Ⅰ類新藥是衡量制藥企業創新能力方面比較直觀的指標，下文將根據Ⅰ類新藥的數量及其治療領域對我國新藥研發的現狀進行分析（本文中的Ⅰ類新藥涵蓋了化學藥品Ⅰ類、中藥Ⅰ類和生物制品Ⅰ類）。

據統計，2005-2022年我國Ⅰ類新藥申報數量為855個，批準上市32個（化藥21個，生物制品11個），上市批準率為3.7%。

批準產品主要涉及抗腫瘤和抗感染領域。

從各年度Ⅰ類新藥申報品種數量情況來看，自2009年低谷以來化藥和生物制品申報品種數量呈上升趨勢。

西方發達國家新藥創新的主體之一為大學和非盈利科研機構：從事（致）疾病機理的研究----發現新的藥物靶點和創造新的臨床治療手段；新型藥物分子（平臺技術）的建立（比如人源化和全人源化治療性抗體）。

研究經費主要來自國家和專業基金機構的科研資助。

研究成果的成功出路是技術授權或轉讓給大醫藥公司；或研究人員得到風險投資或政府資助，到大學科技園成立公司自主創業。

據了解，目前我國的藥物研發主要集中在科研院所和高校，譬如北大藥學院、中國藥科大學、沈陽藥科大學、中國科學院上海藥物研究所新藥研究國家重點實驗室等。

我國應該充分利用國內科研單位開展基礎研究，加強科研單位與大型藥企之間的合作。

計算機輔助藥物設計助力藥物研發 計算機輔助藥物設計（computer aided drug design，CADD）是以計算機化學為基礎，通過計算機的模擬、計算和預測藥物與受體生物大分子之間的關系，設計和優化先導化合物的方法。

計算機輔助藥物設計在藥物靶點的發現與確證、先導化合物的發現與優化、藥物的藥動學行為及毒理學性質預測中發揮了重要的作用，其可以提高藥物研發的成功率、縮短研發周期，從而降低新藥研發成本。

計算機輔助藥物設計的方法始于20世紀80年代早期。

當今，隨著人類基因組計劃的完成、蛋白質組學的迅猛發展，以及大量與人類疾病相關基因的發現，藥物作用的靶標分子急劇增加；同時，在計算機技術推動下，計算機藥物輔助設計在近幾年取得了巨大的進展。

目前，CADD技術已經是國外各類制藥公司進行新藥研發的核心技術之一。

中日商標制度比較

我國《民法典》第8條規定“民事主體從事民事活動，不得違反法律，不得違背公序良俗”。

公序良俗簡言之就是公共秩序和善良習俗。

公共秩序是指政治、經濟、文化等領域的基本秩序和根本理念，是社會存在與發展所必需的一般秩序。

善良風俗是人們在長期的社會生活中形成的并為人們內心確信的一種普遍性的道德標準。

法律總是滯后的，因而輔之以公序良俗，以實現個體利益與社會公共利益的平衡。

我國《商標法》第10條第1款第8項規定了“有害于社會主義道德風尚或者有其他不良影響的”標志不得作為商標使用，這與《民法典》規定的“不得違背公序良俗”的內涵是一致的。

公序良俗原則起源于羅馬法，隨后逐漸被大陸法系國家所繼承。

同為大陸法系的日本，在其民法第90條中規定“違反公共秩序和善良風俗的法律行為無效”。

其商標法第4條第1款第7項規定了“有害公共秩序或者善良風俗的商標”不得作為商標注冊。

1 中國商標法第10條第1款第8項 在中國國家知識產權局出臺的《商標一般違法判斷標準》中，從第10條至第14條是對該條款的規定。

《商標一般違法判斷標準》的第11條明確指出，商標有其他不良影響，是指標志本身具有貶損含義，或者該標志本色雖無貶損含義但是作為商標使用，易對社會公共利益和公共秩序產生消極負面的影響。

第12條以列舉加兜底條款的方式細化了其他不良影響的八種情形：①對國家安全、國家統一有危害的，②對國家主權、尊嚴、形象有損害的，③有害于民族、種族尊嚴或者感情的，④有害于宗教信仰、宗教感情或者民間信仰的，⑤與恐怖主義組織、邪教組織名稱相同或者近似的，⑥與突發公共事件特有名稱相同或者近似的，⑦商標或者其構成要素與政治、經濟、文化、宗教、民族等公眾人物的姓名、肖像等相同或者近似，對社會公共利益和公共秩序產生消極、負面影響的，⑧其他對公共利益和公共秩序產生消極、負面影響的。

第13條規定了判斷有害于社會主義道德風尚及其他不良影響應當考慮的因素：①該商標使用時的政治背景、社會背景、歷史背景、文化傳統、民族風俗、宗教政策等，②該商標的構成要素以及其使用的商品或者服務，③使用人的主觀意圖、使用方式以及使用行為所產生的社會影響等，同時也明確了公眾日常生活經驗，或者辭典、工具書等記載，或者相關公眾的通常認識，可以作為有害于社會主義道德風尚或者有其他不良影響的判斷依據。

2 日本商標法第4條第1款第7項 在日本《商標審查基準（改訂第15版）》的第3.6中對屬于“有害公共秩序或者善良風俗的商標”做了列舉：①商標本身是非道德的、猥瑣的、歧視性的、過激的或者令人不快的，并指出是否屬于以上情形要結合歷史背景、社會影響等全面判斷，②商標本身不具有①的性質，但是使用在指定商品或服務上，有違社會公共利益，有悖一般社會道德觀念，③其他法律規定禁止使用，④侮辱特定的國家或者其國民，有違一般國際信義，⑤商標申請欠缺社會對等性，如果允許其注冊將違背商標法預定的秩序。

審查基準中也同時列舉了屬于該條款的實例：①根據學校教育法，包含“大學”等文字的商標可能會被誤認為是大學的名字，②包含“某某士”等文字的商標可能會被誤認為象征國家資格，③包含著名歷史人物姓名的商標，可能損害公眾利益，④有損國旗（包括外國國旗）尊嚴的圖形，⑤被誤認為是救護車聲音的聲音商標⑥讓人聯想到國歌（包括外國國歌）的聲音商標，⑦與品種登記申請中的品種名稱相同或者近似，進行商標申請的目的是阻礙該品種名稱獲得品種登記。

3 中日之比較 通過中日商標法中對“不得違背公序良俗”條款的解讀，不難看出最大的差異在于，中國商標法的第10條第1款第8項保護的是社會公共利益，而日本商標法第4條第1款第7項除了社會公共利益之外，還有對私權益的保護。

下面我們通過具體判例進一步說明。

在第6020575號“QIAODAN”商標撤銷一案中，(2022)最高法行再31號判決中認為，商標法第十條第一款第(八)項規定：“有害于社會主義道德風尚或者有其他不良影響的標志不得作為商標使用”。

人民法院在審查判斷有關標志是否構成具有其他不良影響的情形時，應當考慮該標志或者其構成要素是否可能對我國政治、經濟、文化、宗教、民族等社會公共利益和公共秩序產生消極、負面影響。

如果有關標志的注冊僅損害特定民事權益，由于商標法已經另行規定了救濟方式和相應程序，不宜認定其屬于具有其他不良影響的情形。

在第5335630號“鏈家地產HOMELINKREALESTATE及圖”商標無效宣告案中，(2022)最高法行申5111號判決中闡述到，如果商標標志的注冊僅損害特定民事權益，由于商標法已經另行規定了救濟方式和相應程序，不宜認定其屬于具有其他不良影響的情形。

如果商標權利人在對商標進行商業使用時存在其他違法違紀行為，應當另尋法律途徑解決，不宜認定其商標標志屬于具有其他不良影響的情形。

中國商標法的第10條第1款第8項“有害于社會主義道德風尚或者有其他不良影響的”的禁止規定，是防止商標侵犯“公權”，但如“惡意注冊申請”等侵犯特定品牌所有人“私權”的，應由商標法其他條款規制。

日本《商標審查基準（改訂第15版）》第3.6列舉的屬于“有害公共秩序或者善良風俗的商標”的情形⑤：“商標申請欠缺社會對等性，如果允許其注冊將違背商標法預定的秩序”，這其實涵蓋了對私權益的保護。


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