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新藥研發到上市流程

新藥研發到上市流程開發一種新藥從最初的想法到最終產品的推出是一個復雜的過程，可能需要12-15年，成本超過10億美元。

藥物從研發到上市的整個流程，并闡述人工智能對制藥領域的指導意義。

1.1 藥物靶點（Target）的選擇與確認 藥物在臨床上失敗的主要原因有兩個：第一是它們不起作用，第二是它們不安全。

因此，開發新藥最重要的步驟之一就是靶點的選擇和確認。

靶點是一個寬泛的術語，它可以適用于一系列生物體，比如蛋白質、基因和RNA。

一個好的靶點需要是有效的、安全的、臨床可行且有商業價值的，最重要的是，要具有“可藥性（druggable）”。

所有的藥物分子都是通過與靶點結合來引起生物反應的，某些靶點可能更容易結合小分子藥物，例如G蛋白偶聯受體(GPCRs)，而抗體靶點則擅長阻斷蛋白質-蛋白質的相互作用。

尋找并確認靶點的方法如圖2所示[1]。

目前主要應用的有兩種：一是利用基因重組技術建立轉基因動物模型，或進行基因敲除來驗證；二是利用反義寡核苷酸技術（Antisense oligonucleotides， ASOs），通過抑制翻譯特定蛋白質的信使 RNA來驗證。

 靶點選擇與確認的方法1.2苗頭化合物（Hit）的篩選 一旦選定了藥物作用的靶點，藥物化學家首先要找到對該靶點有作用的化合物。

苗頭化合物是指對特定靶標或作用環節具有初步活性的化合物。

發現苗頭物有多種途徑，可以從天然產物和化合物庫中篩選，也可以進行基于受體或配體結構和機制的分子設計。

根據JMC的研究[2]，最常見的尋找苗頭化合物的策略是在先前已知化合物中尋找（43%），其次是隨機高通量篩選（29%），其余的方法包括集中篩選、基于結構的藥物設計（SBDD）、基于片段的先導化合物生成（FBLG）和DNA編碼庫篩選（DEL）等。

此外，虛擬篩選，即使用基于計算機的方法在生物結構的基礎上發現新配體的過程，也正在制藥行業得到越來越廣泛的應用。

1.3 先導化合物（Lead）的發現 一旦通過篩選或其他方式獲得了大量的苗頭化合物，藥物發現團隊的第一個任務就是確定哪些化合物是最好的研究對象。

一般從多個苗頭化合物中， 決策出活性最好的一個（或幾個）作為先導化合物用于繼續深入研究。

先導化合物是已經通過多次實驗驗證、的確具有一定生理藥理活性、可用作進一步深入研究的化合物。

是后面大量工作的一個起點。

這個決策的過程也被稱作“Hit to Lead”。

這一階段要對化合物進行更詳細的ADME特性分析、細胞毒性測試等，表1顯示了要考慮的分析類型[1]。

還必須考慮該化合物大規模合成的可行性，以及其GMP制造工藝。

 Hit to Lead中要考慮的分析類型1.4 候選藥物（Candidate）的選定 在該階段，也稱為先導優化（Lead Optimization），生物學家和藥物化學家一起努力使先導化合物更安全更有效。

一般來說，這一過程通常是反復的，先導化合物需要在遺傳毒性模型（如Ames試驗）和動物行為學模型（如Irwin試驗）中進行檢測，得到的活性數據可以結合化合物結構得到初步的構效關系（SAR）分析，分析結果可以繼續指導后續的化合物結構優化。

候選藥物（Candidate）就是上面先導優化后找到的“已經很像藥的”分子，性質已基本達到期待藥物效果。

比如如果一種藥物是口服的，它應該有足夠的溶解度和滲透性，以及可以忽略不計的P-糖蛋白的腔內轉運以進行吸收；其次，一旦被吸收，它應該具有與預期用途一致的藥代動力學。

最后，候選化合物應該有一定的安全性，使風險不會超過預期收益。

 候選藥物的選定[3]Hit-Lead-Candidate過程通常需要很長時間，很少有捷徑，需要來自不同學科和背景的科學家大量投入。

通常對于每個項目，最初可能會篩選20萬到超過100萬種化合物，在隨后的Hit to Lead過程中，會篩選出100種先導化合物，最后優化到1-2個候選化合物。

圖3 藥物發現過程[4]2.1 臨床前研究 一旦確定了候選藥物，制藥公司就會進行臨床前安全性、藥代動力學、藥效學和藥劑學等相關研究，以觀察化合物針對目標疾病的生物活性，同時對化合物進行安全性評估，以支持臨床試驗的啟動。

不同國家和地區啟動臨床試驗所需的具體臨床前研究存在一些差異，目前國內主要包括以下幾個方面[5]：

化學制造和控制（Chemical Manufacture and Control， CMC）新藥開發工作的第一步是原料藥合成工藝研發（Process R & D），這是一個不斷改進、完善的過程。

第一批提供的原料藥主要用于毒理研究，要求是越快越好，成本不是主要考慮因素。

因此，只要藥化路線能夠實現毒理批合成，工藝研發部門就會采用。

但隨著項目的推進，工藝部門會根據需要設計全新合成路線，開發合理生產工藝來滿足從I—III期臨床用藥與商業化的需求；同理，制劑部門首先也會以最簡單的形式給藥，完成毒理研究，然后不斷完成處方工藝研究，開發出商業化的制劑工藝。

藥代動力學/藥效動力學（Pharmacokinetics/ Pharmacodynamic， PK/PD）了解藥物在動物體內的吸收、分布、代謝、排泄（ADME），這些數據可以指導臨床研究以何種形式給藥（口服、吸入、針劑），給藥頻率與劑量。

安全性藥理（Safety Pharmacology）證明該化合物針對特定目標疾病具有生物活性，同時評估藥物對療效以外的作用，比如可能的副作用，尤其是對心血管、呼吸、中樞神經系統的影響。


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