青霉素史：從古代偏方到現(xiàn)代神藥，青霉素都經(jīng)歷了些什么？
專利代理 發(fā)布時(shí)間：2021-03-17 11:54:37 瀏覽: 次
在漫長(zhǎng)歷史長(zhǎng)河中，人類在絕大多數(shù)時(shí)間內(nèi)都對(duì)各種感染無(wú)可奈何，一旦感染，只能聽(tīng)天由命了。肺炎、風(fēng)濕熱、傷口感染，可算是不治之癥。
當(dāng)然，古人們也找到了一些“偏方”來(lái)處理感染。比如古埃及人就用發(fā)霉的面包做成藥糊，涂在傷口上，有時(shí)候也能碰巧“有用”。古希臘、印度、俄羅斯等地，也有類似的用發(fā)霉的東西來(lái)處理傷口的做法。就跟其他的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)一樣，這些方法“時(shí)靈時(shí)不靈”，不知道是“真的靈”還是僅僅因?yàn)?ldquo;運(yùn)氣好”，更不知道它“為什么靈”或者“為什么不靈”。
發(fā)現(xiàn)“青霉菌”
到了20世紀(jì)初，人類對(duì)細(xì)菌的研究已經(jīng)比較深入。英國(guó)倫敦圣瑪麗醫(yī)院有位細(xì)菌學(xué)教授，名叫亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming），他當(dāng)時(shí)研究葡萄球菌。1928年9月3日，是人類醫(yī)學(xué)史上一個(gè)值得紀(jì)念的日子。弗萊明在他的葡萄球菌培養(yǎng)皿中發(fā)現(xiàn)了一塊長(zhǎng)霉的地方，而周圍沒(méi)有葡萄球菌的生長(zhǎng)。他認(rèn)為，這是那些分泌的物質(zhì)抑制了葡萄球菌的生長(zhǎng)。
亞歷山大·弗萊明
這種霉菌后來(lái)被命名為“青霉菌”，它分泌的物質(zhì)被命名為“青霉素”（Penicillin，早期音譯為“盤尼西林”）。弗萊明對(duì)它進(jìn)行了進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)它能夠殺死多種致病細(xì)菌，比如鏈球菌、腦膜炎球菌及白喉?xiàng)U菌等。
弗萊明讓他的助手分離出青霉素。他們發(fā)現(xiàn)，青霉素不穩(wěn)定，只能得到雜質(zhì)很多的粗提物。1929年6月，弗萊明在《英國(guó)實(shí)驗(yàn)生理學(xué)雜志》（British Journal of Experimental Pathology）上報(bào)道了這一發(fā)現(xiàn)。在論文中，他提到了青霉素在醫(yī)療上的可能用途。不過(guò)，因?yàn)闆](méi)有實(shí)現(xiàn)青霉素的分離純化，這僅僅只是一種猜想而已。
弗萊明認(rèn)為，青霉素的主要用途是在細(xì)菌研究中，可以依據(jù)對(duì)青霉素是否有抗性而對(duì)細(xì)菌進(jìn)行篩選。這種用途雖然沒(méi)有治病救人那么具有商業(yè)前景，但也足夠吸引人們對(duì)它進(jìn)行研究。然而，可惜的是，那個(gè)時(shí)代的研究者都沒(méi)有能分離純化出青霉素。它的前途，也就因此蒙上陰影
“青霉素女孩”
十余年之后，也就是1939年，牛津大學(xué)威廉·鄧恩爵士病理學(xué)院的霍華德·弗洛里（Howard Florey）和恩斯特·錢恩（Ernst Chain）投入了巨大的資源來(lái)分離青霉素。他們雇了一個(gè)被稱為“青霉素女孩”的小組來(lái)負(fù)責(zé)培養(yǎng)青霉菌，一周產(chǎn)生的青霉濾液多達(dá)500升。
同時(shí)，牛津大學(xué)的生物化學(xué)教授諾曼·希特利（Norman Heatley）開(kāi)發(fā)出純化青霉素的工藝。他先用乙酸戊酯提取青霉素，再把它溶解到水中。而另一位生物化學(xué)家愛(ài)德華·亞伯拉罕（ Edward Penley Abraham），則找到了用柱層析去除雜質(zhì)的方法。
人體試驗(yàn)
1940年，弗洛里用老鼠進(jìn)行了試驗(yàn)，顯示青霉素能夠保護(hù)老鼠抵抗葡萄球菌的感染。1941年2月12日是青霉素歷史上的一個(gè)里程碑——第一次臨床實(shí)驗(yàn)。一位43歲的警察成了第一位接受青霉素治療的病人。他的嘴被玫瑰劃傷之后，導(dǎo)致眼睛、臉和肺部感染膿腫，已到了生命垂危的境地。幸運(yùn)的是，他在注射青霉素之后，癥狀有了明顯地好轉(zhuǎn)。不幸的是，因?yàn)闆](méi)有足夠的盤尼西林跟上，他的生存希望只維持了幾天，最終還是破滅了。
但這一試驗(yàn)為抗擊細(xì)菌感染帶來(lái)了曙光。后來(lái)，又有一些臨床試驗(yàn)顯示了青霉素的潛力。可惜那時(shí)第二次世界大戰(zhàn)正打得難解難分，雖然也有一些醫(yī)藥公司試圖開(kāi)發(fā)生產(chǎn)青霉素，但進(jìn)展極為艱難。要想讓它成為常規(guī)藥物，還需要生產(chǎn)大量產(chǎn)品和進(jìn)行更多臨床試驗(yàn)來(lái)確定療效。但當(dāng)時(shí)，英國(guó)化工行業(yè)幾乎全部為戰(zhàn)爭(zhēng)征用，沒(méi)有多余的資源來(lái)生產(chǎn)青霉素。
提高產(chǎn)率
1941年，弗洛里和希特利遠(yuǎn)走他鄉(xiāng)，到?jīng)]有經(jīng)歷戰(zhàn)爭(zhēng)的美國(guó)尋找機(jī)會(huì)。幾經(jīng)輾轉(zhuǎn)，他們找到了北方地區(qū)研究實(shí)驗(yàn)室（Northern Regional Research Laboratory，NRRL）作為合作伙伴。這個(gè)實(shí)驗(yàn)室地處伊利洛伊河畔的偏僻小城皮奧里亞（Peoria），具有先進(jìn)的發(fā)酵技術(shù)。
弗洛里和希特利在實(shí)驗(yàn)室里生產(chǎn)青霉素規(guī)模小、產(chǎn)率低，要想進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)，從青霉菌的培養(yǎng)到青霉素的純化都需要脫胎換骨的改進(jìn)。NRRL也的確沒(méi)有辜負(fù)信任。主任奧維·梅（Orville May）非常重視，讓發(fā)酵部主管羅伯特·科格希爾（Robert Coghill）領(lǐng)導(dǎo)攻關(guān)。
借助豐富的發(fā)酵經(jīng)驗(yàn)，他們很快發(fā)現(xiàn)：在培養(yǎng)基中用乳糖代替蔗糖，可以大大提高產(chǎn)率。接著，又發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)基中加入玉米漿，產(chǎn)率能夠提高10倍。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，如果直接加入青霉素合成的前體，產(chǎn)率還會(huì)進(jìn)一步增加。
之前的青霉菌培養(yǎng)需要讓細(xì)胞附著在固體表面，這大大限制了青霉菌的產(chǎn)量。NRRL攻克了懸浮培養(yǎng)的難關(guān)，讓青霉菌待在培養(yǎng)基的液體中，這使得培養(yǎng)效率大大提高。但是，弗洛里所提供的青霉菌株不適合懸浮培養(yǎng)，NRRL于是在世界范圍內(nèi)篩選青霉菌株。
他們從世界各地收集土壤，分離中其中的青霉菌，檢驗(yàn)它們?cè)趹腋∨囵B(yǎng)中的活力。有趣的是，最后是在皮奧里亞水果市場(chǎng)上買的發(fā)霉甜瓜上，找到了最高產(chǎn)的菌株。后來(lái)，卡內(nèi)基研究所（Carnegie Institution）用X光對(duì)它進(jìn)行突變處理，又提高了產(chǎn)率。再后來(lái)，威斯康辛大學(xué)（University of Wisconsin）用紫外線照射，產(chǎn)率得到了進(jìn)一步提高。
普及青霉素
有了足夠數(shù)量的青霉素，就可以進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)。經(jīng)過(guò)許多成功的臨床試驗(yàn)，青霉素很快被用于醫(yī)療，而一些大醫(yī)藥公司也投入到商業(yè)化生產(chǎn)中來(lái)。1943年，美國(guó)共生產(chǎn)了210億單位的青霉素；1944年，產(chǎn)量達(dá)到了1.66萬(wàn)億單位，比前一年增加了近80倍；到了1945年，更是達(dá)到了6.8萬(wàn)億單位。美國(guó)政府也因此取消了對(duì)青霉素的控制，使得它像其他藥物一樣通過(guò)常規(guī)的銷售渠道自由銷售。
1945年，弗萊明、弗洛里和錢恩因?yàn)樵谇嗝顾厣系呢暙I(xiàn)而分享了諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)。而青霉素的生產(chǎn)能力也越來(lái)越大，到1949年，光是美國(guó)的產(chǎn)量就達(dá)到了133萬(wàn)億單位。相應(yīng)地，它的價(jià)格也越來(lái)越低，10萬(wàn)單位的青霉素的價(jià)格在1943年是20美元，到了1949年只需要10美分了。
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