青霉素史：從古代偏方到現代神藥，青霉素都經歷了些什么？
專利代理 發布時間：2021-03-17 11:54:37 瀏覽: 次
在漫長歷史長河中，人類在絕大多數時間內都對各種感染無可奈何，一旦感染，只能聽天由命了。肺炎、風濕熱、傷口感染，可算是不治之癥。
當然，古人們也找到了一些“偏方”來處理感染。比如古埃及人就用發霉的面包做成藥糊，涂在傷口上，有時候也能碰巧“有用”。古希臘、印度、俄羅斯等地，也有類似的用發霉的東西來處理傷口的做法。就跟其他的傳統醫學一樣，這些方法“時靈時不靈”，不知道是“真的靈”還是僅僅因為“運氣好”，更不知道它“為什么靈”或者“為什么不靈”。
發現“青霉菌”
到了20世紀初，人類對細菌的研究已經比較深入。英國倫敦圣瑪麗醫院有位細菌學教授，名叫亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming），他當時研究葡萄球菌。1928年9月3日，是人類醫學史上一個值得紀念的日子。弗萊明在他的葡萄球菌培養皿中發現了一塊長霉的地方，而周圍沒有葡萄球菌的生長。他認為，這是那些分泌的物質抑制了葡萄球菌的生長。
亞歷山大·弗萊明
這種霉菌后來被命名為“青霉菌”，它分泌的物質被命名為“青霉素”（Penicillin，早期音譯為“盤尼西林”）。弗萊明對它進行了進一步研究，發現它能夠殺死多種致病細菌，比如鏈球菌、腦膜炎球菌及白喉桿菌等。
弗萊明讓他的助手分離出青霉素。他們發現，青霉素不穩定，只能得到雜質很多的粗提物。1929年6月，弗萊明在《英國實驗生理學雜志》（British Journal of Experimental Pathology）上報道了這一發現。在論文中，他提到了青霉素在醫療上的可能用途。不過，因為沒有實現青霉素的分離純化，這僅僅只是一種猜想而已。
弗萊明認為，青霉素的主要用途是在細菌研究中，可以依據對青霉素是否有抗性而對細菌進行篩選。這種用途雖然沒有治病救人那么具有商業前景，但也足夠吸引人們對它進行研究。然而，可惜的是，那個時代的研究者都沒有能分離純化出青霉素。它的前途，也就因此蒙上陰影
“青霉素女孩”
十余年之后，也就是1939年，牛津大學威廉·鄧恩爵士病理學院的霍華德·弗洛里（Howard Florey）和恩斯特·錢恩（Ernst Chain）投入了巨大的資源來分離青霉素。他們雇了一個被稱為“青霉素女孩”的小組來負責培養青霉菌，一周產生的青霉濾液多達500升。
同時，牛津大學的生物化學教授諾曼·希特利（Norman Heatley）開發出純化青霉素的工藝。他先用乙酸戊酯提取青霉素，再把它溶解到水中。而另一位生物化學家愛德華·亞伯拉罕（ Edward Penley Abraham），則找到了用柱層析去除雜質的方法。
人體試驗
1940年，弗洛里用老鼠進行了試驗，顯示青霉素能夠保護老鼠抵抗葡萄球菌的感染。1941年2月12日是青霉素歷史上的一個里程碑——第一次臨床實驗。一位43歲的警察成了第一位接受青霉素治療的病人。他的嘴被玫瑰劃傷之后，導致眼睛、臉和肺部感染膿腫，已到了生命垂危的境地。幸運的是，他在注射青霉素之后，癥狀有了明顯地好轉。不幸的是，因為沒有足夠的盤尼西林跟上，他的生存希望只維持了幾天，最終還是破滅了。
但這一試驗為抗擊細菌感染帶來了曙光。后來，又有一些臨床試驗顯示了青霉素的潛力。可惜那時第二次世界大戰正打得難解難分，雖然也有一些醫藥公司試圖開發生產青霉素，但進展極為艱難。要想讓它成為常規藥物，還需要生產大量產品和進行更多臨床試驗來確定療效。但當時，英國化工行業幾乎全部為戰爭征用，沒有多余的資源來生產青霉素。
提高產率
1941年，弗洛里和希特利遠走他鄉，到沒有經歷戰爭的美國尋找機會。幾經輾轉，他們找到了北方地區研究實驗室（Northern Regional Research Laboratory，NRRL）作為合作伙伴。這個實驗室地處伊利洛伊河畔的偏僻小城皮奧里亞（Peoria），具有先進的發酵技術。
弗洛里和希特利在實驗室里生產青霉素規模小、產率低，要想進行大規模生產，從青霉菌的培養到青霉素的純化都需要脫胎換骨的改進。NRRL也的確沒有辜負信任。主任奧維·梅（Orville May）非常重視，讓發酵部主管羅伯特·科格希爾（Robert Coghill）領導攻關。
借助豐富的發酵經驗，他們很快發現：在培養基中用乳糖代替蔗糖，可以大大提高產率。接著，又發現在培養基中加入玉米漿，產率能夠提高10倍。此外，他們還發現，如果直接加入青霉素合成的前體，產率還會進一步增加。
之前的青霉菌培養需要讓細胞附著在固體表面，這大大限制了青霉菌的產量。NRRL攻克了懸浮培養的難關，讓青霉菌待在培養基的液體中，這使得培養效率大大提高。但是，弗洛里所提供的青霉菌株不適合懸浮培養，NRRL于是在世界范圍內篩選青霉菌株。
他們從世界各地收集土壤，分離中其中的青霉菌，檢驗它們在懸浮培養中的活力。有趣的是，最后是在皮奧里亞水果市場上買的發霉甜瓜上，找到了最高產的菌株。后來，卡內基研究所（Carnegie Institution）用X光對它進行突變處理，又提高了產率。再后來，威斯康辛大學（University of Wisconsin）用紫外線照射，產率得到了進一步提高。
普及青霉素
有了足夠數量的青霉素，就可以進行更多的臨床試驗。經過許多成功的臨床試驗，青霉素很快被用于醫療，而一些大醫藥公司也投入到商業化生產中來。1943年，美國共生產了210億單位的青霉素；1944年，產量達到了1.66萬億單位，比前一年增加了近80倍；到了1945年，更是達到了6.8萬億單位。美國政府也因此取消了對青霉素的控制，使得它像其他藥物一樣通過常規的銷售渠道自由銷售。
1945年，弗萊明、弗洛里和錢恩因為在青霉素上的貢獻而分享了諾貝爾醫學與生理學獎。而青霉素的生產能力也越來越大，到1949年，光是美國的產量就達到了133萬億單位。相應地，它的價格也越來越低，10萬單位的青霉素的價格在1943年是20美元，到了1949年只需要10美分了。
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