腸道細(xì)菌向大腦發(fā)出信號(hào)抑制暴飲暴食 這一發(fā)現(xiàn)如何申請(qǐng)專利？
專利代理 發(fā)布時(shí)間：2025-07-25 22:01:06 瀏覽: 次
最近發(fā)表在《自然》期刊上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，微生物模式的腸道-大腦感官模式調(diào)控了進(jìn)食行為。
所有生物體通過(guò)其感官來(lái)感知世界。越來(lái)越多的證據(jù)已經(jīng)確定了腸道感知的神經(jīng)基礎(chǔ)，腸道不斷地評(píng)估腸腔的刺激。小腸中的上皮神經(jīng)突細(xì)胞檢測(cè)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，并通過(guò)迷走神經(jīng)傳遞信息，以影響實(shí)時(shí)的食欲選擇。
證據(jù)表明腸道微生物可以通過(guò)免疫信號(hào)、迷走神經(jīng)通路和神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)調(diào)節(jié)攝食行為。然而，一個(gè)直接的神經(jīng)回路感知微生物信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)攝食的機(jī)制尚不清楚。迷走神經(jīng)元與用肽YY (PYY) 標(biāo)記的神經(jīng)突觸細(xì)胞形成神經(jīng)上皮回路。這些PYY-神經(jīng)突觸細(xì)胞特異性地表達(dá)TLR5，而產(chǎn)生血清素的腸內(nèi)分泌細(xì)胞則不表達(dá)。
神經(jīng)突細(xì)胞和其他結(jié)腸細(xì)胞不斷暴露于可以被微生物分子模式識(shí)別的微生物中，包括鞭毛素。鞭毛素是鞭毛的結(jié)構(gòu)成分，在細(xì)菌門中保持保守，并激活Toll樣受體5 (TLR5)，一種模式識(shí)別受體（PRR）。值得注意的是，喂食后生理上糞便中的鞭毛素水平會(huì)增加。
研究人員確定了一種微生物模式的腸-腦感覺(jué)模態(tài)，稱為“神經(jīng)生物學(xué)感知”，它調(diào)節(jié)攝食行為。首先，使用在PYY和膽囊收縮素（CCK）啟動(dòng)子下表達(dá)綠色熒光蛋白（GFP）的報(bào)告小鼠對(duì)腸上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行測(cè)序。結(jié)腸和遠(yuǎn)端回腸富含PYY標(biāo)記細(xì)胞，而CCK則在近端腸細(xì)胞中占主導(dǎo)地位。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)編碼微生物副產(chǎn)品受體的基因顯著富集，包括G蛋白偶聯(lián)受體119 (Gpr119)、G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1 (Gpbar1)、游離脂肪酸受體1 (Ffar1)和Ffar2。然而，只有PYY-GFP細(xì)胞顯著富集了PRRs，其中Tlr5最為顯著。
原位雜交用于驗(yàn)證PYY標(biāo)記細(xì)胞中Tlr5的表達(dá)。在回腸中，共定位從24%增加到結(jié)腸遠(yuǎn)端的57%，在結(jié)腸遠(yuǎn)端PYY標(biāo)記細(xì)胞的密度最高。接下來(lái)，敲除了小鼠PYY標(biāo)記細(xì)胞中的Tlr5。在PYY標(biāo)記細(xì)胞中敲除Tlr5導(dǎo)致小鼠食量增加（無(wú)論性別，食物攝入量增加，雌性進(jìn)食時(shí)間更長(zhǎng)）并比對(duì)照組增重更多，這獨(dú)立于經(jīng)典的免疫信號(hào)（MyD88）、代謝功能障礙或炎癥。
研究人員發(fā)現(xiàn)，喂食小鼠的糞便中鞭毛蛋白（TLR5配體）的相對(duì)水平高于禁食小鼠，而且在敲除TLr5的小鼠中，這一反應(yīng)未受影響。這表明結(jié)腸鞭毛蛋白水平與PYY標(biāo)記細(xì)胞的TLr5表達(dá)無(wú)關(guān)，并且喂食與結(jié)腸鞭毛蛋白水平較高相關(guān)。此外，研究小組發(fā)現(xiàn)，PYY標(biāo)記細(xì)胞利用TLR5來(lái)感知鞭毛蛋白，而不是其他TLR配體，例如Poly(I:C)，并通過(guò)釋放PYY傳遞這一信號(hào)。迷走神經(jīng)元本身缺乏TLR5，并且對(duì)鞭毛蛋白沒(méi)有直接反應(yīng)。
PYY標(biāo)記的細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)顯著富集于與突觸形成、信號(hào)傳導(dǎo)和神經(jīng)傳遞相關(guān)的基因。此外，五分之一的PYY標(biāo)記細(xì)胞與結(jié)腸和回腸中的外周神經(jīng)元接觸。因此，研究人員使用腔內(nèi)光遺傳學(xué)和頸部迷走神經(jīng)的整個(gè)神經(jīng)電生理記錄，結(jié)合 Intralipid 作為陽(yáng)性對(duì)照，來(lái)確認(rèn)這些細(xì)胞是否與迷走神經(jīng)連接。
這表明標(biāo)記的PYY細(xì)胞直接激活迷走神經(jīng)，建立了結(jié)腸與后腦之間的直接信號(hào)回路。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，標(biāo)記的PYY神經(jīng)突觸細(xì)胞通過(guò)TLR5感受腔內(nèi)鞭毛蛋白，并將這種微生物信號(hào)傳遞給迷走神經(jīng)。接下來(lái)，該團(tuán)隊(duì)研究了神經(jīng)突觸細(xì)胞在鞭毛刺激下迷走神經(jīng)活動(dòng)是否是必要的。
阻斷神經(jīng)肽Y受體2型（Y2R）或結(jié)腸迷走神經(jīng)上的PYY受體，會(huì)消除對(duì)鞭毛蛋白的頸部活動(dòng)。對(duì)迷走神經(jīng)節(jié)的鈣成像顯示，60.6%的神經(jīng)元僅對(duì)鞭毛蛋白作出反應(yīng)，而27.7%的神經(jīng)元對(duì)鞭毛蛋白和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)都作出反應(yīng)，這表明存在一個(gè)獨(dú)特的神經(jīng)上皮回路用于鞭毛蛋白感知，同時(shí)還有可能的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)整合途徑。這一發(fā)現(xiàn)促使人們研究鞭毛蛋白如何實(shí)時(shí)影響喂食行為。
將小鼠禁食過(guò)夜以引起饑餓，并通過(guò)灌腸給予小鼠鞭毛素或磷酸鹽緩沖鹽水（PBS）。灌腸鞭毛素在同窩對(duì)照小鼠中在20分鐘內(nèi)顯著減少了食量，而對(duì)敲除PYY標(biāo)記細(xì)胞中TLR5的小鼠則沒(méi)有影響。
藥理抑制Y2R或TLR5防止了鞭毛蛋白引起的食欲下降，這表明鞭毛蛋白可以可逆且迅速地抑制食物攝入。最后，鞭毛蛋白灌腸也減少了無(wú)菌小鼠的食物攝入，這表明鞭毛蛋白感知足以抑制食物攝入，無(wú)論微生物信號(hào)如何。
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